Trastornos de la Médula Ósea y Síndromes de Fallo Medular
Anemia de Fanconi
La anemia de Fanconi se origina por una mutación que impide la activación de la proteína FANCD2, bloqueando la señalización hacia los genes BRCA encargados de reparar el ADN. Esto genera una acumulación de daños genómicos por agentes externos que paraliza la división de las células madre en la médula ósea. Finalmente, este proceso frena la producción de precursores sanguíneos, resultando en una anemia por falla en la fabricación celular.
Disqueratosis Congénita
El problema principal radica en mutaciones del gen DKC1, que fabrica una proteína llamada diskerina. Esta proteína es vital para dos funciones: el mantenimiento de telómeros y el procesamiento de ribosomas. Al fallar la diskerina, los telómeros se acortan de forma masiva y prematura cada vez que una célula se divide, agotando la capacidad de autorrenovación de las células madre hematopoyéticas. Esto provoca una aplasia medular, resultando en una pancitopenia.
Síndrome de Shwachman-Diamond (SDS)
La mutación en el gen SBDS impide la correcta biogénesis del ribosoma y desestabiliza el huso mitótico durante la división celular. Estas fallas activan un estado de estrés celular que aumenta la expresión de la proteína p53 y dispara la vía de apoptosis extrínseca (FAS-FASL). Como consecuencia, las células madre (CD34+) y el estroma de la médula ósea mueren prematuramente, provocando una eritropoyesis ineficaz y una neutropenia severa que deja al paciente vulnerable a infecciones recurrentes.
Síndrome de Diamond-Blackfan
Ocurre por mutaciones en el gen RPS19, lo que produce una incapacidad de la célula para ensamblar ribosomas funcionales. Esto detiene el crecimiento celular y genera un estado de estrés celular profundo que, a su vez, estimula la acumulación de la proteína supresora p53. El aumento de las concentraciones de p53 en la célula estimula la apoptosis; como resultado, los precursores de los glóbulos rojos mueren prematuramente en la médula ósea y, por tanto, se produce anemia.
Aplasias por Agentes Externos y Toxicidad
Aplasia por Radiación Ionizante
La radiación ionizante es capaz de generar especies reactivas de oxígeno (ROS) que se encargan de activar quinasas como la ATM, la cual activa a p53 (induciendo apoptosis), así como la activación de p38 (envejecimiento celular). Esto causa apoptosis por la vía PUMA, la cual se encarga de inhibir los factores antiapoptóticos y estimular los factores proapoptóticos en la mitocondria, lo que conduce a la liberación de citocromo c e induce la apoptosis por la vía de las caspasas.
Aplasia por Intoxicación por Plomo
El plomo produce un desbalance oxidante/antioxidante, provocando el fallo de la glutatión reductasa. Esto afecta a las enzimas relacionadas con el metabolismo del grupo hemo y, por lo tanto, disminuye la producción de hemoglobina, resultando en anemia.
Anemias Carenciales y por Enfermedades Crónicas
Anemia Ferropénica
Se produce por un déficit de hierro causado por:
- Aumento de pérdidas (hemorragias).
- Aumento de las demandas (embarazo).
- Mala absorción de hierro.
Inicialmente, se libera el hierro de la ferritina para mantener los niveles séricos, pero al persistir el déficit, las reservas se agotan. La Capacidad Total de Fijación de Hierro (TIBC) aumenta y el cuerpo produce más transferrina para intentar captar cualquier molécula de hierro disponible. Sin hierro, la protoporfirina no puede formar el grupo hemo, lo que detiene la producción de hemoglobina y eleva la protoporfirina libre. Finalmente, la falta de este pigmento obliga a la médula a producir eritrocitos microcíticos e hipocrómicos (más pequeños y pálidos).
Anemias Sideroblásticas
Ocurre por un defecto en la síntesis del grupo hemo donde el hierro es incapaz de unirse a la protoporfirina dentro de la mitocondria. Esto sucede por mutaciones en la enzima ALAS2, fallos en los clústers hierro-azufre o inhibición externa por plomo y alcohol. Al no tener con qué unirse, el hierro se acumula patológicamente en la mitocondria, rodeando el núcleo del eritroblasto y formando los característicos sideroblastos en anillo. El aumento del hierro genera estrés oxidativo que estimula a la médula ósea a crear más precursores de eritrocitos que sufren apoptosis, generando una eritropoyesis ineficaz. El resultado final es una anemia microcítica e hipocrómica a pesar de existir una sobrecarga de hierro sistémica.
Anemia por Enfermedades Crónicas
La inflamación sistémica eleva la IL-6, la cual estimula al hígado para producir hepcidina. Esta proteína bloquea y degrada la ferroportina, impidiendo que el hierro salga de los enterocitos y macrófagos hacia la sangre. Al quedar el hierro «secuestrado» e inaccesible para la síntesis de hemoglobina, se produce una anemia donde el hierro corporal existe, pero no está disponible para los eritrocitos.
Citocinas como el TNF-α y la IL-1β inhiben la producción de eritropoyetina en el riñón y bloquean directamente a los precursores en la médula ósea. La IL-1 ordena traducir más ferritina dentro del macrófago para asegurar que el hierro se guarde como depósito. Además, estas señales aceleran la eritrofagocitosis por los macrófagos. El resultado es una anemia normocítica-normocrómica caracterizada por una fabricación frenada y un transporte de hierro ineficiente.
Anemia Megaloblástica
Esta anemia se produce por un déficit de vitamina B12 o ácido fólico, necesarios para la síntesis de ADN, ya que permiten la formación de timina a partir de uracilo. Si hay déficit, se incorpora uracilo a las cadenas de ADN, lo que produce fallas en la maduración nuclear y detiene la división celular. Mientras el citoplasma crece normalmente, el núcleo permanece inmaduro, generando un «gigantismo» celular conocido como asincronía núcleo-citoplasmática. Esta falla estructural produce megaloblastos que derivan en una anemia macrocítica.
Anemia Perniciosa
Surge por una gastritis atrófica autoinmunitaria que destruye las células parietales, eliminando la producción de Factor Intrínseco (FI) y ácido clorhídrico (aclorhidria). Por ello, la cobalamina de los alimentos no se libera ni se une al FI para formar el complejo necesario para ser captada por los receptores de cubilina en el íleon. Esto impide su transporte al hígado y médula ósea, resultando en un déficit de vitamina B12 que desencadena la anemia megaloblástica.
Hemoglobinopatías y Defectos Estructurales
Anemia Drepanocítica
Todo comienza con la sustitución de un ácido glutámico por valina en la superficie de la hemoglobina, produciendo hemoglobina falciforme (HbS). En estado desoxigenado, esta se polimeriza y produce fibras que dañan la membrana plasmática, haciendo que el eritrocito tome forma de hoz. Esta deformación estimula la entrada de calcio y la salida de potasio y agua, deshidratando la célula y volviéndola rígida y frágil, lo que provoca hemólisis intravascular.
Al no ser flexibles, los drepanocitos se atascan en los capilares (vasooclusión), provocando hipoxia tisular, infartos orgánicos y crisis de dolor intenso.
Beta Talasemias
Se producen mutaciones que disminuyen la síntesis de las cadenas beta de globina, ocasionando un exceso de cadenas alfa libres. Estas se oxidan y forman hemicromos que se adhieren a la membrana, oxidando proteínas del citoesqueleto y agrupando la Banda 3. Este agrupamiento atrae anticuerpos IgG y activa el complemento, marcando al glóbulo rojo para su destrucción en la médula y el bazo. La eritropoyesis ineficaz resultante inhibe a la hepcidina, favoreciendo la absorción de hierro que, sumado a las transfusiones, produce hemocromatosis secundaria.
Alfa Talasemias
Se origina por la disminución de cadenas alfa, lo que reduce la formación de HbA y genera eritrocitos microcíticos e hipocrómicos. El exceso de cadenas beta (o gamma en neonatos) forma tetrámeros como la HbH. Al ser más solubles y estables que los agregados de las beta talasemias, permiten una mayor supervivencia celular y presentan una menor tasa de hemólisis y eritropoyesis ineficaz.
Esferocitosis Hereditaria
Surge por mutaciones en proteínas como la anquirina o espectrina, debilitando el anclaje entre el citoesqueleto y la bicapa lipídica. La membrana se desprende en fragmentos, reduciendo la relación superficie/volumen y forzando al eritrocito a adoptar forma de esfera. Estos esferocitos, al ser rígidos, sufren secuestro en los cordones esplácnicos, donde son fagocitados por macrófagos, produciendo hemólisis extravascular y anemia.