Métodos de Valoración Volumétrica y Ejemplos

Leche de Magnesio (Hidróxido de Magnesio)

Esta alcalinización se funda en una neutralización entre la leche de magnesio (Mg), que está constituida por un principio activo (p.a.) que es el hidróxido de magnesio (Mg(OH)₂), y por sustancias auxiliares como son los estabilizantes, conservantes y, además, agentes viscosantes, como la carboximetilcelulosa.

Como indicador usamos heliantina (intervalo de viraje pH 3.1 a 4.4).
Valor de referencia: 7.5 – 8.5 g% Mg(OH)₂

Solución Fisiológica (Cloruro de Sodio)

El método argentométrico, que corresponde al método de valoración residual de Volhard, es una técnica muy utilizada y presenta dos tipos de determinaciones:

• Determinación directa: Aplicable a sales de plata.
• Determinación residual: Utilizada para haluros, como el cloruro de sodio.

El HNO₃ (ácido nítrico) se añade para evitar interferencias que podrían ocurrir en el precipitado, como la formación de AgCl (cloruro de plata) no proveniente del analito, o la precipitación de carbonatos y oxalatos de plata. También previene la interferencia del hierro presente en el indicador. Su función es evitar estas interferencias y asegurar que solo precipiten las sales de plata deseadas.
El ácido nítrico, al no reaccionar con los componentes de interés en la valoración, no interfiere en las reacciones principales.

Como indicador se usa alumbre férrico.
Valor de referencia: 0.86 – 0.94 g% NaCl

Método Permanganométrico

Son valoraciones que aprovechan el poder oxidante del permanganato de potasio (KMnO₄), el cual en medio fuertemente ácido se descompone y libera oxígeno naciente (que actúa como oxidante).

Ventajas: Rápido, relativamente económico.

Desventajas: Los conservantes y estabilizantes presentes en el agua oxigenada pueden interactuar (ser oxidados) por el KMnO₄. Si no se realiza la valoración con un goteo continuo y agitación adecuada, existe el riesgo de que estos estabilizantes reaccionen con el KMnO₄, llevando a un consumo erróneo del valorante.

Agua Oxigenada (Peróxido de Hidrógeno)

Valor de referencia: 2.6 – 3.4 g% H₂O₂

Iodatometría

Se funda en la acción reductora del yoduro de potasio (KI) en presencia de un medio fuertemente ácido, frente al peróxido de hidrógeno, que en este caso actuará como agente oxidante.

Iodometría

Mediante la yodometría, se determina el contenido porcentual de antibacterianos β-lactámicos, aprovechando el poder oxidante del yodo. Este método permite valorar el grupo de las penicilinas.

Fundamento: Se basa en una hidrólisis alcalina del anillo β-lactámico. Todos los β-lactámicos tienen un anillo en común que presenta un átomo de azufre y uno de nitrógeno.

El anillo β-lactámico se hace reaccionar con una base fuerte, lo que produce la hidrólisis del anillo para formar el ácido penicilánico o sus sales.

Ejemplo de β-lactámico: Amoxicilina.

Valor de referencia (para el principio activo): 97.5 – 98.5 g%

Contexto Histórico y Definiciones en Farmacia

Hitos Históricos

• Federación Farmacéutica Internacional: Sostiene que, en el campo de los medicamentos, no existen sustancias absolutamente inocuas.
• Núremberg 1559: Representó una mejora de la ordenación farmacéutica, estableciendo un sistema unitario para pesar los medicamentos.
• Valerius Cordus: Autor de la primera farmacopea oficial, el DISPENSATORIUM.

Definiciones Clave en el Análisis Farmacéutico

• Identificar: Reconocer por medios idóneos si una sustancia es la que se supone o busca.
• Caracterizar: Determinar los atributos peculiares de una sustancia.
• Reconocer: Examinar cuidadosamente una sustancia para establecer su identidad y naturaleza.
• Confirmar: Llegar a la certeza definitiva sobre la identidad o características de una sustancia.
• Diferenciar: Distinguir una sustancia de otra muy semejante.

Recursos de Identificación

• Caracterización organoléptica (olor, color, sabor, textura).
• Pruebas de orientación (reacciones químicas preliminares).
• Determinación de constantes físicas (punto de fusión, ebullición, densidad, índice de refracción).
• Marchas analíticas sistemáticas.

Análisis de Compuestos Orgánicos

• Análisis elemental: Identificación de elementos como nitrógeno, halógenos, metales.
• Análisis funcional: Identificación de grupos funcionales característicos de familias de compuestos (ej. alcaloides, barbitúricos, sulfonamidas).
• Análisis de solubilidad: Evaluación de la solubilidad en diferentes solventes (agua – éter, ácido – base, polar – no polar).

Muestreo Farmacéutico: Principios y Procedimientos

Definiciones en el Muestreo

• Unidad de muestra: Porción del lote que se selecciona para el muestreo y que se espera reúna las características del lote.
• Incremento: Cantidad determinada de material que se toma de una unidad de muestra en un solo acto.
• Muestra principal (o bruta): Muestra que se obtiene de la mezcla y homogenización de todos los incrementos tomados del lote.
• Submuestra: Porción de la muestra principal obtenida por un proceso de reducción adecuado, manteniendo su representatividad.
• Muestra analítica (o de laboratorio): Porción de la submuestra que se somete finalmente al control de calidad o ensayo.

Tipos de Lotes

• Homogéneos: Aquellos cuya composición se asume uniforme y no varía significativamente en el tiempo o espacio.
• Heterogéneos: Aquellos que presentan variabilidad en su composición. Pueden ser:
  1. Con cambios discretos o discontinuos (ej. tabletas, suspensiones, comprimidos envasados individualmente).
  2. Con cambios continuos (ej. fluidos en un tanque, granulados en un contenedor).

Consideraciones del Muestreo

• Inspección del lote al 100%: Generalmente limitada por factores de tiempo, costo y número de personal disponible.
• Proceso de muestreo: Implica varias etapas:
  1. Toma de muestra: Selección y extracción de unidades de muestra o incrementos del lote.
  2. Reducción de la muestra: Disminución del tamaño de la muestra principal para obtener submuestras representativas.
  3. Preparación de la muestra: Acondicionamiento de la submuestra para convertirla en la muestra analítica lista para el ensayo.
• Finalidad del muestreo: Obtener una muestra que sea representativa y adecuada del lote del cual se extrajo, para que los resultados del análisis reflejen la calidad del todo.
• Calidad del procedimiento de muestreo: Depende de:
  • Propiedades de los materiales: Naturaleza física (sólido, líquido, gas), homogeneidad, tamaño de partícula.
  • Propiedades del proceso analítico: Tamaño de muestra requerido por el método, estabilidad de la muestra.
• Aplicaciones del procedimiento de muestreo: Lotes de Materia Prima (MP), lotes de productos en fase intermedia de fabricación (Mezclas, Mx), lotes de producto terminado, descripción y caracterización de materiales desconocidos.
• Etapas generales de muestreo: Toma de muestra (puede ser al azar, sistemático, estratificado), manejo de lotes a granel o lotes por unidad. Para un lote mayor a 100 unidades, el tamaño de la muestra generalmente no debe ser menor a 10 unidades (esto puede variar según normativas específicas y el plan de muestreo adoptado).

Métodos de Muestreo

• Muestreo al azar (aleatorio simple): Cada unidad del lote tiene la misma probabilidad de ser seleccionada. Se pueden usar métodos como el de la urna (selección manual) o tablas de números aleatorios.
• Muestreo sistemático: Se toma una muestra a intervalos regulares (ej. cada décima unidad producida, o en puntos específicos de un lote a granel).

Reducción de la Muestra

Para Formas Farmacéuticas (F.F.) sólidas, se pueden utilizar métodos como el de cuarteo y conificación para asegurar la homogeneidad al reducir el tamaño de la muestra.

Envío de Muestras al Laboratorio

Generalmente, se envían al laboratorio muestras destinadas a:

• Reserva (o retención, para futuras comprobaciones).
• Análisis (para el control de calidad rutinario).
• Contra peritaje (o análisis de dirimencia, en caso de resultados dudosos o disputas).

Adulteración de Medicamentos y Responsabilidad Farmacéutica

Definición de Adulteración

La adulteración es un fraude o engaño doloso cometido premeditadamente, con astucia y malicia, con el fin de aumentar o mantener los márgenes de utilidad comercial, o de enmascarar una calidad deficiente.

Responsabilidad del Farmacéutico Analista

El farmacéutico analista tiene la responsabilidad de vigilar estrictamente la calidad de las drogas y medicamentos, asegurando que cumplan con las especificaciones establecidas.

Signos de Posible Adulteración

• Alteraciones en la naturaleza y el aspecto físico del producto (color, olor, forma).
• Precio demasiado bajo en comparación con el producto genuino.
• Dificultades farmacotécnicas inesperadas durante la preparación o uso.
• Mala fama o historial dudoso del proveedor.

Técnicas Usuales de Adulteración

• Sustitución: Reemplazo total o parcial del principio activo o excipiente por otra sustancia de menor valor o inactiva.
• Adición o dilución: Incorporación de sustancias inertes o de menor costo para aumentar el volumen o peso.
• Sustracción: Eliminación parcial de un componente valioso.
• Omisión: Falta de uno o más componentes declarados.
• Disminución: Contenido inferior al declarado de uno o más principios activos.
• Disimulación: Adición de sustancias para enmascarar defectos o alteraciones.
• Imitación: Fabricación de un producto que se asemeja al original pero no lo es.
• Uso de drogas prohibidas: Incorporación de sustancias no autorizadas.
• Mala o falsa rotulación: Información incorrecta o engañosa en el etiquetado.

Alteración y Estabilidad de Medicamentos

Definición de Medicamento Alterado

Un medicamento alterado es aquel que, por causas naturales o accidentales (no intencionadas como en la adulteración), ha sufrido daño, avería, perjuicio, deterioro o contaminación. Esta alteración puede producirse en su aspecto, calidad, presentación o composición intrínseca.

Factores que Contribuyen a la Alteración

• Sensibilidad o labilidad intrínseca del medicamento a factores ambientales.
• Presencia de agentes naturales como luz, humedad, oxígeno, temperatura, microorganismos.
• Concurrencia de otros factores como pH, interacciones entre componentes.
• Errores tecnológicos durante la fabricación, formulación o envasado.
• Fórmulas farmacéuticas complejas con múltiples ingredientes que pueden interactuar.
• Condiciones inadecuadas de almacenamiento y transporte.

Cinética de Degradación de Medicamentos

La velocidad a la que un medicamento se degrada puede describirse mediante diferentes órdenes de reacción:

• Reacción de orden cero: Aquellas cuya velocidad de degradación es constante e independiente de la concentración inicial del fármaco.
• Reacción de primer orden: Aquellas en las que la velocidad de degradación es directamente proporcional a la concentración inicial del fármaco.
• Reacción de segundo orden: Aquellas en las que la velocidad de degradación es proporcional al producto de las concentraciones de dos reactivos, o a la segunda potencia de la concentración de un solo reactivo.
• Reacción de pseudo-primer orden: Ocurre cuando una reacción, siendo formalmente de orden superior, aparenta ser de primer orden. Esto sucede si la concentración de uno o más reactivos es tan alta que permanece prácticamente constante durante la reacción, o si uno de los reactivos actúa como catalizador y su concentración no cambia significativamente.

Agentes de Alteración

• Físicos: Energía lumínica (incluida la infrarroja y ultravioleta), energía gravitacional (sedimentación), fenómenos interfaciales, energía mecánica (vibración, fricción), energía eléctrica, energía sonora.
• Químicos: Aire atmosférico (oxígeno, dióxido de carbono, humedad), ingredientes auxiliares (excipientes incompatibles), material del envase primario (cesión de componentes, adsorción), enzimas (residuales o por contaminación).
• Biológicos: Microorganismos como bacterias, levaduras y mohos.

Fenómenos Degradativos Comunes

• Racemización (conversión de un enantiómero en una mezcla racémica).
• Complejación (formación de complejos que pueden alterar la solubilidad o actividad).
• Digestión enzimática (degradación por enzimas).
• Sorción (adsorción o absorción del fármaco por el envase u otros componentes) y desorción.

Modificaciones de Origen Biológico

• Fermentación (por levaduras o bacterias).
• Putrefacción (descomposición de proteínas).
• Formación de dextranos (por contaminación microbiana en soluciones azucaradas).
• Enmohecimiento (crecimiento de mohos).

Estudios de Estabilidad de Medicamentos

Se emplean diversos métodos para estudiar la estabilidad y determinar la vida útil de un medicamento, entre ellos:

• Método clásico (o de tiempo real): Estudia la estabilidad del producto bajo las condiciones de almacenamiento recomendadas (temperatura, humedad, luz) durante un período que cubre o excede la vida útil propuesta.
• Método acelerado: Utiliza condiciones de estrés exageradas (ej. alta temperatura, humedad elevada, exposición intensa a la luz) para predecir la vida útil en un tiempo reducido y para evaluar el impacto de desviaciones breves de las condiciones de almacenamiento.

En estos estudios se considera y determina:

• La molecularidad de la reacción de degradación (número de moléculas que participan en la etapa limitante).
• El orden de la reacción (cómo la velocidad depende de la concentración de los reactivos).
• El tipo de reacción de degradación predominante (ej. oxidación, hidrólisis, fotólisis).

Tipos de Fenómenos Degradativos Específicos

• Físicos: Evaporación de solventes, fusión de componentes, concentración por pérdida de solvente, delicuescencia (absorción de humedad hasta disolverse), cremado (separación de fases en emulsiones), floculación (agregación de partículas en suspensiones).
• Químicos:
  • Oxidación: Puede manifestarse como rancidez (que puede ser ácida, peroxidica, aldehídica y cetónica, especialmente en grasas y aceites).
  • Hidrólisis, reducción u otras reacciones químicas: Pueden causar turbidez, decoloración, cristalización de solutos, precipitación.

Control de Calidad y Documentación

Registro del Protocolo Analítico en Control de Calidad

El protocolo analítico es un documento crucial en el control de calidad que registra todos los detalles de un ensayo. Debe incluir, como mínimo:

• Identificación clara de la muestra (nombre, lote, origen).
• Referencia a los métodos de ensayo y especificaciones utilizados (farmacopea, método interno validado).
• Resultados obtenidos en cada determinación, incluyendo datos brutos.
• Cálculos realizados para obtener el resultado final.
• Evaluación final del medicamento, indicando si cumple o no con las especificaciones (conformidad o no conformidad).
• Fecha del análisis.
• Firma del analista que realizó el ensayo.
• Firma del jefe de departamento o supervisor que revisa y aprueba los resultados.

Conceptos Farmacéuticos Adicionales

Biodisponibilidad

La biodisponibilidad se refiere a la velocidad y cantidad (fracción) con que un principio activo, administrado en una forma farmacéutica, se absorbe y llega inalterado a la circulación sistémica, quedando disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto terapéutico. Factores que influyen en la biodisponibilidad incluyen:

• Liposolubilidad del fármaco.
• Tamaño de las moléculas del fármaco.
• Afinidad del fármaco por su sitio específico de absorción o acción.
• Carga de las partículas del fármaco y pH del medio.
• Forma farmacéutica y sus excipientes.
• Vía de administración.

Polimorfismo

El polimorfismo es la capacidad de una sustancia sólida de existir en más de una forma cristalina o estructura molecular. Estas diferentes formas, llamadas polimorfos, poseen la misma composición química pero difieren en sus propiedades físicas, tales como:

• Solubilidad y velocidad de disolución.
• Punto de fusión.
• Estabilidad física y química.
• Densidad.
• Propiedades de compactación (importante para comprimidos).

El polimorfismo puede afectar significativamente la biodisponibilidad y la estabilidad del medicamento. Ejemplos de fármacos que presentan polimorfismo incluyen algunos barbitúricos, hormonas sexuales y ciertos antibacterianos.

Planificación y Seguimiento: El Fichero Anual de Muestras

Para programar el retiro de muestras de manera ágil y eficiente (por ejemplo, para estudios de estabilidad continuos, reanálisis periódicos de materias primas o productos terminados), es útil la confección de un fichero, calendario o sistema de seguimiento anual. La información registrada para cada producto o material podría incluir:

• Nombre del producto/material y número de lote.
• Condiciones de almacenamiento.
• Fecha programada para el retiro de la muestra.
• Tipo de valoraciones o ensayos que se solicitarán.
• Cantidad de muestra a retirar.