El Código Genético

El código genético está compuesto por 64 tripletes de nucleótidos. Cada triplete funciona como una «palabra» del código genético. Una vez transcritos en ARNm, los tripletes se denominan codones.

Características del Código Genético

• Cuasiuniversal: Es el mismo para todos los seres vivos, salvo excepciones en mitocondrias, cloroplastos y algunas bacterias.
• No solapado: Una base no pertenece a dos codones a la vez.
• Lectura sin comas: Se lee de forma continua, sin interrupciones.
• Redundante o degenerado: Existen varios codones que codifican para el mismo aminoácido (aác).
• No ambiguo: Cada codón se corresponde con un solo aminoácido.

Proceso de Traducción (Síntesis de Proteínas)

La traducción es la última etapa de la expresión génica. En ella se sintetizan polipéptidos usando como molde una cadena de ARNm fabricada durante la transcripción. Se transfiere información entre un ARN y un polipéptido. Para que suceda, se necesitan ribosomas, ARNt y el código genético.

Fase de Iniciación

1. La subunidad ribosómica pequeña se une al extremo 5’ del ARNm y lo recorre hasta que el codón de inicio (AUG) se ubica en el sitio P.
2. Colocación del primer aminoacil-ARNt, al que se le ha unido la metionina.
3. Unión de la subunidad ribosómica grande, completando el ribosoma funcional.

Fase de Elongación

4. Entrada del segundo aminoacil-ARNt (cuyo anticodón es complementario al segundo codón) en el sitio A.
5. La peptidil transferasa separa la metionina del ARNt del sitio P y cataliza su unión al aminoácido del segundo ARNt en el sitio A, formando un dipéptido recién formado unido al ARNt del sitio A.
6. Translocación del ribosoma: El ribosoma se desplaza sobre el ARNm en sentido 5’ → 3’ la longitud de un codón. Esto logra que el ARNt con el péptido pase del sitio A al sitio P, dejando el sitio A libre para la unión de un nuevo aminoacil-ARNt.
7. Simultáneamente, el ARNt iniciador se desplaza al sitio E, donde será expulsado del ribosoma.
8. Llegada de un nuevo ARNt con su aminoácido al sitio A, dando inicio al segundo ciclo de elongación.

Los ciclos de elongación continúan sucesivamente, añadiendo aminoácidos a la cadena polipeptídica hasta que aparece un codón de terminación. Este codón da comienzo a la fase de terminación. El número de ciclos depende de la secuencia de bases de cada ARNm.

Fase de Terminación

9. Un codón de terminación (UAA, UAG, UGA) se une al sitio A.
10. Un factor de liberación se une al codón de terminación, provocando la separación de los elementos.
11. Separación de las subunidades ribosómicas del ARNm y entre ellas.
12. La cadena polipeptídica formada se separa del último ARNt y se libera al citosol en su estructura primaria. Es en este punto cuando se pliega hasta conformar su conformación nativa (a menudo con la ayuda de chaperonas).

Maduración del pre-ARNm en Eucariotas

La maduración del ARN transcrito primario (pre-ARNm) sucede en el núcleo de las células eucariotas y resulta en una cadena de ARNm maduro que se envía al citoplasma, donde será usado por los ribosomas para sintetizar proteínas.

La maduración sucede en tres procesos principales:

1. Capping (Adición de la Capucha): Modificación del extremo 5’ por la unión de 7-metilguanosina, formando la estructura cap. Sus funciones son protectora y de unión/alineación del ARNm al ribosoma. Esta unión sucede durante la transcripción, cuando el pre-ARN tiene 25-30 nucleótidos.
2. Splicing (Corte y Empalme): Eliminación del ARN intrónico con la ayuda de enzimas ribonucleoproteicas (ARN nucleares pequeños y proteínas) que catalizan el corte de los intrones.
3. Poliadenilación (Adición de la Cola Poli-A): Modificación del extremo 3’ por la incorporación de la cola poli-A. Sus funciones son estabilizar el ARNm y regular la traducción.

Genética Molecular: Expresión Génica

La expresión génica es la decodificación de la información de una secuencia de ADN (un gen) en un polipéptido. Implica dos pasos consecutivos: transcripción (ADN → ARNm) y traducción (ARNm → Proteína).

Algunos genes se transcriben pero no se traducen. En estos casos, el ARN es el producto final y tiene funciones estructurales o catalíticas (como el ARNt, ARNr y ARN nucleares pequeños).

Regiones de un Gen

1. Región Promotora: Región no codificante con secuencias consenso de bases específicas que indican dónde comienza el gen y dónde se inicia la transcripción. Está situada «río arriba» del sitio de inicio de la transcripción.
2. Región Codificante: Contiene la información para la síntesis de una cadena polipeptídica en su secuencia de bases. Empieza en el primer nucleótido que se transcribe y acaba en el último, cuyas posiciones están marcadas por las regiones promotoras y terminadoras.
3. Región Terminadora: Región no codificante con secuencias terminadoras específicas que indican dónde acaba el gen y marcan el final de la transcripción. Cuando se llega a esta secuencia, el complejo transcripcional se desensambla y se libera el ARN transcrito.
   • Nota: En procariotas, la terminación puede ser dependiente de una cadena rica en G y C seguida de residuos de A, o independiente de Rho.

Transcripción

Proceso mediante el cual la secuencia de bases de un gen se usa como molde para sintetizar una molécula de ARNm, gracias a la acción de las ARN polimerasas.

1. Formación del Complejo ARN Polimerasa-Promotor: La ARN polimerasa reconoce las secuencias del promotor y se une a ellas. A continuación, avanza sobre el gen desenrollando y separando las dos cadenas de ADN, formando la burbuja de transcripción. En esta burbuja, queda disponible la secuencia antisentido (molde) del ADN, leída en sentido 3’ → 5’. Esta cadena es copiada a medida que la ARN polimerasa avanza.
2. Inicio de la Transcripción y Elongación de la Cadena de ARN: La ARN polimerasa avanza y ubica sobre cada nucleótido del molde un ribonucleótido con la base complementaria. A su vez, cataliza los enlaces fosfodiéster que los unen entre sí. Así, una cadena de ARN crece en dirección 5’ → 3’ sobre un molde leído en sentido 3’ → 5’. Mientras la ARN polimerasa se desplaza, la burbuja va cerrando el ADN ya transcrito.
3. Terminación de la Transcripción: La ARN polimerasa llega a la región terminadora. El extremo 3’ OH del ARN se libera y la burbuja se cierra. Se forma un ARN complementario a la cadena de ADN molde.

Proceso de Replicación del ADN

La replicación del ADN es el proceso mediante el cual, a partir de una molécula de ADN progenitora, se sintetizan dos moléculas de ADN hijas de secuencia idéntica a la molécula original. La exactitud está garantizada por la complementariedad de bases (A=T, G=C).

Características de la Replicación

• Semiconservativa
• Bidireccional
• Semidiscontinua

Fase de Iniciación: Formación de la Burbuja de Replicación

La replicación comienza en una secuencia del genoma denominada origen de replicación, diferente en cada especie, pero siempre rica en pares T=A, ya que su enlace (doble, no triple) es más fácil de romper.

Intervienen las siguientes moléculas:

• Helicasas: Enzimas que reconocen las secuencias del origen de replicación y separan las cadenas mediante la rotura de los puentes de hidrógeno (pdh) entre pares de bases.
• Proteínas SSB (Single-Strand Binding): Se unen a las cadenas recién separadas para evitar que se vuelvan a juntar.
• Topoisomerasas: Enzimas que cortan las cadenas de ADN para liberar las tensiones de superenrollamiento que se producen por el desenrollamiento de las helicasas.

Como resultado, se abre una burbuja de replicación con sus horquillas avanzando en sentidos contrarios. En células eucariotas, existen varios orígenes de replicación, generando varios replicones.

Fase de Elongación de las Cadenas de ADN Hijas

Las ADN polimerasas se unen a las cadenas molde separadas en la burbuja y sintetizan las cadenas hijas complementarias. En cada horquilla de replicación se sintetiza una cadena adelantada y otra retrasada, en un proceso diferente para cada una.

Cadena Adelantada (Líder)

La cadena adelantada es complementaria de la cadena molde de ADN 3’ → 5’ y se forma en el mismo sentido en el que la horquilla avanza (5’ → 3’).

• Intervienen la ARN primasa (sintetiza el cebador de ARN) y la ADN polimerasa III (cataliza la síntesis en sentido 5’ → 3’ de la cadena adelantada mediante la adición de nucleótidos a partir del extremo 3’ OH del cebador).

Cadena Retrasada (Rezaga)

Es complementaria a la cadena molde 5’ → 3’, por lo que se sintetiza en fragmentos discontinuos denominados Fragmentos de Okazaki, en varias etapas:

1. La ARN primasa sintetiza el primer/cebador de ARN.
2. La ADN polimerasa III cataliza la síntesis 5’ → 3’ de un fragmento de ADN (Fragmento de Okazaki) mediante la adición de nucleótidos a partir del extremo 3’ OH del cebador.
3. La ADN polimerasa I (con actividad exonucleasa 5’ → 3’ y polimerasa 5’ → 3’) realiza la traslación de mella: elimina los ribonucleótidos del extremo 5’ del cebador de ARN y los sustituye por ADN.
4. La ADN ligasa cataliza la formación del enlace fosfodiéster entre los extremos de la mella, cerrándola y obteniendo una cadena de ADN completa.

Fase de Terminación de la Replicación

El Problema de los Telómeros

En los extremos cromosómicos (telómeros), la cadena adelantada se sintetiza completamente. Sin embargo, en la cadena retrasada, la actividad exonucleasa 5’ → 3’ elimina el cebador del último Fragmento de Okazaki en el extremo 5’. Ninguna ADN polimerasa puede rellenar el hueco dejado, lo que resulta en una replicación incompleta en este extremo.

Cuando en el siguiente ciclo la cadena acortada sirve de molde, se pierde un tramo de la información genética.

Existe una enzima en eucariotas unicelulares y células embrionarias de pluricelulares, la telomerasa, que es capaz de reparar los extremos 5’ incompletos. En células somáticas, la actividad de la telomerasa se inactiva, y cuando las células se dividen, sus telómeros se acortan hasta que la información genética se ve afectada.

Mutaciones

Mutaciones Génicas

Las mutaciones génicas afectan a uno o varios nucleótidos del ADN. Se pueden producir por sustitución o por adición y deleción de bases nitrogenadas.

Tipos de Mutaciones Génicas

1. Mutación por Sustitución de Bases: Se produce por el cambio de una base por otra en una posición específica.
2. Mutación por Adición o Deleción de Bases (Indel): Se produce cuando se añaden o quitan pares de bases.
   • Adición: Se insertan nucleótidos adicionales en la cadena.
   • Deleción: Se pierden uno o más nucleótidos de la cadena.

Efectos Fenotípicos de las Mutaciones Génicas

Las mutaciones génicas dan lugar a nuevos alelos, pero no todas las mutaciones producen efectos fenotípicos, ya que muchas veces las mutaciones no causan reemplazos de aminoácidos en la proteína que codifica el gen mutado. Por lo tanto, la función no se ve afectada.

Clasificación Según Posibles Efectos

1. Sustituciones sinónimas/silenciosas.
2. Sustituciones no sinónimas (cambio de sentido o sin sentido).
3. Adiciones o deleciones.

Las adiciones o deleciones de un número de bases que no sea múltiplo de tres provocan un desplazamiento del marco de lectura (frameshift). Esto resulta en el cambio de todos los aminoácidos de la proteína a partir del punto de inserción o deleción, con consecuencias potencialmente fatales. Además de proteínas alteradas, pueden producir proteínas más cortas, viendo comprometida su funcionalidad.

Mutaciones Cromosómicas

Afectan a la estructura de los cromosomas, por lo que son visibles al microscopio óptico. Alteran el correcto apareamiento de cromosomas homólogos, generando gametos defectuosos y una disminución de la fertilidad.

1. Mutación por Inversión: Giro de 180º de un fragmento cromosómico, resultando en una secuencia invertida con respecto al resto del cromosoma.
2. Mutación por Deleción: Pérdida de un fragmento cromosómico (y de los genes de ese segmento).
3. Mutación por Duplicación: Repetición de un fragmento más de una vez en el mismo cromosoma o en otro cromosoma.
4. Mutación por Translocación: Cambio de localización de un fragmento cromosómico. Puede ser recíproca o transposición (no recíproca).

Mutaciones Genómicas (Cariotípicas)

Afectan al número de cromosomas y, en humanos, son una de las principales causas de abortos espontáneos (ej. aneuploidías).

Agentes Mutagénicos y Carcinogénesis

Las Mutaciones espontáneas son errores inherentes a la replicación o lesiones en el ADN.

Los Agentes mutagénicos son agentes químicos o físicos que inducen mutaciones, incrementando la tasa de mutación espontánea de una especie.

Mutágenos Químicos

1. Agentes Desaminantes: Producen desaminaciones en bases nitrogenadas.
2. Agentes Alquilantes: Añaden grupos metilo o etilo a las bases nitrogenadas.
3. Análogos de Bases: Presentan similitud estructural con bases nitrogenadas que, durante la replicación, reemplazan a las bases correctas del ADN.
4. Agentes Intercalantes: Sustancias que se introducen entre las bases, causando adiciones o deleciones de un par de bases, lo que provoca el desplazamiento en el marco de lectura.

Mutágenos Físicos

1. Radiaciones No Ionizantes (ej. Luz UV): Forman enlaces covalentes entre dos bases pirimídicas contiguas, generando dímeros de pirimidinas. Estos dímeros distorsionan la doble hélice, causando bloqueo en la replicación del ADN y la división celular. El resultado puede ser letal para la célula.
2. Radiaciones Ionizantes (ej. Rayos X y Rayos Gamma): Rompen enlaces fosfodiéster y fragmentan las cadenas de ADN.

Fases de la Carcinogénesis

1. Iniciación Tumoral: Agentes carcinógenos actúan sobre la célula (mutación). La célula se convierte en una «célula iniciada» y se multiplica a una velocidad ligeramente superior a la normal, transmitiendo la mutación a sus descendientes.
2. Promoción: Si los agentes carcinógenos siguen actuando sobre las células iniciadas, la multiplicación es más rápida y se pueden producir nuevas mutaciones. En esta fase, los factores externos como la alimentación, el alcohol o el tabaco son muy importantes.
3. Progresión: Las células iniciadas y promocionadas se hacen más abundantes, transformándose en células tumorales.

Resultado final: Desarrollo de un tumor o neoplasia.

Teorías de la Evolución

Darwinismo (Selección Natural)

1. Ascendencia Común: Todas las especies descienden de un antepasado común.
2. Capacidad Reproductiva Elevada: Las poblaciones tienden a crecer exponencialmente.
3. Lucha por la Supervivencia: Los recursos limitados generan competencia.
4. Capacidad Innata de Variación: Los individuos de una población presentan diferencias.
5. Selección Natural: Sobrevive el más apto (el que mejor se adapta al medio).

Neodarwinismo (Teoría Sintética de la Evolución)

1. Mutaciones: Fuente primaria de variabilidad genética.
2. Variabilidad Fenotípica: La variabilidad genética se traduce en nuevos fenotipos.
3. Eficacia Biológica: La variante es seleccionada o eliminada en función de su eficacia biológica (capacidad de supervivencia y reproducción).
4. Evolución por Selección Natural: La selección natural actúa sobre la variabilidad generada por mutaciones y recombinación.