Fisiología y Exploración de la Hemostasia

Introducción

La hemostasia es el conjunto de fenómenos fisiológicos que previenen y/o detienen las hemorragias. La hemostasia cumple dos funciones principales:

• Mantener la sangre en un estado líquido fluido, que permita la circulación en los vasos sanguíneos.
• Suprimir la salida de sangre desde el espacio intravascular a través de un vaso lesionado, es decir, con pérdida de la continuidad.

Bajo condiciones fisiológicas, las propiedades anticoagulantes, profibrinolíticas y antiplaquetarias del endotelio normal mantienen la fluidez. La segunda función la cumple mediante la formación de una red de fibrina que además proporcionará los elementos para reparar la pared del vaso y, cuando la red de fibrina ya no es necesaria, este mismo sistema la eliminará mediante la fibrinólisis.

Por lo tanto, este proceso debe ser rápido, localizado y cuidadosamente regulado. Las consecuencias de una «falla» en este sistema pueden desencadenar trombosis o hemorragias.

Las hemorragias o sangrados se pueden producir por enfermedades o rupturas en los vasos sanguíneos, trastornos plaquetarios y anomalías adquiridas o congénitas.

Fases o Etapas de la Hemostasia

1. Vasoconstricción Refleja: Es una respuesta transitoria inmediata, producida por el sistema nervioso simpático, como consecuencia de un daño en un vaso sanguíneo; desencadenando un espasmo vascular que disminuye el diámetro del mismo y retrasa la hemorragia. Asimismo, favorece el movimiento de las células sanguíneas, acercándolas al sitio de lesión, de manera que se facilitan las interacciones entre las plaquetas y el subendotelio.
2. Hemostasia Primaria: Es el proceso de formación del tapón plaquetario, iniciado segundos después del traumatismo vascular. El tapón se forma porque las plaquetas se adhieren fuertemente al colágeno libre del vaso sanguíneo dañado. Esto desencadena la liberación de múltiples sustancias químicas, como el ADP, que aumenta la agregación de las plaquetas permitiendo una mayor unión entre estos elementos figurados.

De forma simplificada, esta formación se da gracias a tres propiedades de las plaquetas:

• Adhesión plaquetaria: La glicoproteína GPIb de las plaquetas se fija al colágeno del subendotelio a través del factor de von Willebrand, mientras la glicoproteína GPIa-IIa se fija directamente al colágeno.
• Agregación de las plaquetas: El fibrinógeno plasmático se asocia a la glicoproteína GPIIb-IIIa activada; como una molécula de fibrinógeno es un dímero simétrico, puede unirse simultáneamente a dos ligandos situados en dos plaquetas diferentes, lo que provoca la formación de una red de fibrinógeno y plaquetas que es lo que constituye el coágulo primario, que es soluble y reversible.
• Secreción plaquetaria: Esta incluye la degranulación de los gránulos α y δ, con liberación de su contenido en el plasma sanguíneo; cambio de forma de las plaquetas, activación de la glicoproteína de membrana GPIIb-IIIa, liberación de tromboxano A₂.

3. Hemostasia Secundaria: Es el proceso de coagulación propiamente dicho. La coagulación es un proceso enzimático complejo, por el cual el fibrinógeno soluble se convierte en fibrina insoluble, capaz de polimerizar y entrecruzarse, formando el coágulo secundario estable e insoluble.
4. Fibrinólisis: Después de que el coágulo se ha establecido, comienza la reparación de los tejidos afectados con el proceso de cicatrización. Para hacer posible esto, el coágulo es colonizado por células que formarán nuevos tejidos y en el proceso va siendo degradado.

La degradación de la fibrina es un proceso denominado fibrinólisis. La fibrina es el componente encargado de mantener adherido al coágulo a la pared vascular, así como mantener bien unidas a las plaquetas del tapón plaquetario entre sí. La fibrinólisis es catalizada por la enzima plasmina, una serina proteasa que ataca las uniones peptídicas en la región triple hélice de los monómeros de fibrina.

La plasmina se genera a partir del plasminógeno, un precursor inactivo; activándose tanto por la acción de factores intrínsecos (propios de la cascada de la coagulación) como extrínsecos, el más importante de los cuales es producido por el endotelio vascular. Se le denomina activador tisular del plasminógeno (t-PA).

Plaquetas

Las plaquetas, llamadas también trombocitos, son células discoidales no nucleadas que contienen gránulos, miden de 2 a 4 micras de diámetro, descubiertas por Doné en 1842 e identificadas como elementos celulares por Bizzozero, 40 años después. Su papel en la coagulación y en la hemostasia fue demostrado en 1905 por Morawitz. Se originan en los megacariocitos de la médula ósea. Su promedio de vida es de 7 a 10 días, el más corto de todos los elementos figurados de la sangre.

Megacariopoyesis

Las plaquetas, al igual que los leucocitos y eritrocitos, se originan en la médula ósea a partir de la célula troncal stem cell, bajo la influencia de factores estimulantes de colonias (CSF) producidos por macrófagos, fibroblastos, linfocitos T y células endoteliales estimuladas, da lugar a la célula troncal mieloide (CFU-GEMM), la que da lugar al megacarioblasto, siendo esta la primera célula diferenciada en médula ósea.

• Megacarioblasto: Mide de 10 a 30 micras de diámetro, es más pequeña que la célula madura pero más grande que otros blastos, tiene un núcleo oval con una estructura de cromatina poco compacta y una delicada membrana nuclear. El citoplasma forma un anillo irregular en placas escaso y azulado alrededor del núcleo. La periferia muestra proyecciones citoplasmáticas y estructuras tipo pseudópodos.
• Promegacariocito: El megacarioblasto madura y se convierte en un promegacariocito, que crece y alcanza un diámetro de 80 micras. Tres tipos de gránulos formados en el aparato de Golgi, denominados denso, alfa y lisosómico, están dispersos en todo el citoplasma.
• Megacariocito Basófilo: Los distintos patrones de granulación y las divisiones finales del núcleo se producen en el tercer estadio, denominado megacariocito basófilo. Las líneas citoplasmáticas de demarcación comienzan a hacerse notorias y delinean fragmentos citoplasmáticos individuales que luego se liberan como plaquetas. Cada área demarcada contiene una membrana, un citoesqueleto, un sistema de microtúbulos, canales y una porción de gránulos citoplasmáticos. Cada área posee también un depósito de glucógeno que contribuye con el sostén de la plaqueta durante 9 a 11 días. Luego, el fragmento citoplasmático desarrolla una membrana con distintos tipos de receptores de glucoproteínas que permiten la activación, la adherencia, la agregación y el entrecruzamiento.
• Megacariocito Maduro: Es la etapa final de la maduración, el megacariocito maduro libera segmentos citoplasmáticos a través de fenestraciones sinusoides medulares en un proceso denominado brote o desprendimiento de plaquetas. Cuando todas las plaquetas han sido liberadas hacia el torrente sanguíneo, los núcleos desnudos restantes son fagocitados por los histiocitos medulares. Debido a que miles de plaquetas se desprenden de cada megacariocito maduro, se requieren menos células progenitoras en comparación con otros precursores celulares. Mide de 30 a 100 micras. Se encuentran en gran medida en médula ósea y en menor cantidad en el bazo y pulmones. Un megacariocito produce alrededor de 500 a 4000 plaquetas. A diferencia de otras células sanguíneas las cuales se dividen por un proceso de mitosis produciendo 16 células a partir de una célula progenitora, los megacariocitos no presentan división celular completa, sino sufren un proceso denominado endomitosis o endoreduplicación.

La formación de plaquetas parece estar bajo el control de la trombopoyetina, que se genera sobre todo en el riñón y en menor medida en el hígado y el bazo, en respuesta a la demanda de plaquetas. De manera específica, se une al receptor de trombopoyetina, c-mpl, y estimula el crecimiento de megacariocitos y la producción de plaquetas; además, estimula la liberación de plaquetas.

Estructura

Su membrana plasmática contiene glucoproteínas (GP), que son importantes para la interacción de las plaquetas entre sí y con el tejido conectivo subendotelial. Entre esas glucoproteínas figuran la GP Ia y VI, que se unen al colágeno; GP Ib, que se une al factor de von Willebrand (VWF); y GP IIb/IIIa, que se une al fibrinógeno. La membrana plaquetaria está muy invaginada para formar un sistema canalicular conectado con la superficie a través del cual se libera el contenido de los gránulos plaquetarios. Otro sistema membranoso intracelular conocido como sistema tubular denso es rico en calcio, ácido araquidónico unido a fosfolípido, fosfolipasa A₂ (que moviliza ácido araquidónico), ciclooxigenasa y tromboxano sintasa, y es el principal sitio de síntesis de prostaglandina y tromboxano. La plaqueta también contiene microfilamentos contráctiles, una banda ecuatorial de microtúbulos que interviene en el mantenimiento de la forma discoidea normal y dos tipos principales de gránulos ultraestructuralmente indefinibles. Los gránulos α (alfa), los más numerosos, contienen factor plaquetario 4 (factor neutralizante de heparina), factor de crecimiento derivado de plaquetas (que estimula la mitosis en células de músculo liso vascular), VWF y fibrinógeno. El contenido de los gránulos densos (gránulos δ) incluye trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP), 5-hidroxitriptamina (que causa vasoconstricción) y calcio.

Fisiología

La principal función de las plaquetas es formar un tapón hemostático en sitios lesionados del endotelio vascular. Primero se adhieren al colágeno subendotelial expuesto (a través del GP Ia y VI) y VWF (mediante GP Ib). Luego de 1 a 2 segundos de adhesión, las plaquetas cambian de forma, de discoidal a una más redondeada, con espículas que favorecen la interacción plaqueta-plaqueta, y también liberan el contenido de sus gránulos (reacción de liberación plaquetaria); la más importante de las sustancias liberadas es ADP. Las plaquetas también reciben estímulo para producir la prostaglandina tromboxano A₂ a partir de ácido araquidónico derivado de la membrana celular. La liberación de ADP a partir de tromboxano A₂ induce la interacción de otras plaquetas con las plaquetas adhesivas y entre sí (agregación plaquetaria secundaria), lo que da lugar a la formación de un tapón plaquetario (hemostasia primaria). En la superficie de las plaquetas activadas, la GP IIb/IIIa sufre un cambio conformacional a fin de crear sitios de unión para fibrinógeno, que participa en la adhesión mutua de las plaquetas para formar agregados. Los fosfolípidos aniónicos de la membrana plaquetaria también se exteriorizan, lo cual establece una superficie procoagulante en la cual ocurren reacciones importantes de la vía de la coagulación. La prostaciclina liberada por células de músculo liso endotelial y vascular inhibe la agregación plaquetaria y de este modo puede limitar la magnitud del tapón de plaquetas. Mientras que el tromboxano A₂ es un potente vasoconstrictor, la prostaciclina es un potente vasodilatador.

En el sitio de la lesión se expresa factor tisular (TF), y el complejo TF-VIIa inicia la formación de un tapón de fibrina dentro del tapón de plaquetas y a su alrededor (hemostasia secundaria). Los fosfolípidos aniónicos expuestos en la superficie de las plaquetas agregadas hacen posible la unión de las proteínas dependientes de vitamina K (factores II, IX y X) y los cofactores V y VIII, con lo que incrementan en grado considerable la velocidad de la reacción de coagulación en la superficie de la plaqueta y en su entorno. Las plaquetas también se encargan de la contracción del coágulo de fibrina una vez que se forma.

Trombocitopatías

Se denomina trombocitopatía al síndrome caracterizado por una disfunción plaquetaria, capaz de manifestarse clínicamente por algún trastorno hemorrágico. Estos trastornos pueden originarse por:

• Déficit en el número (trombocitopenias), produciendo en la mayoría fenómenos hemorrágicos.
• Exceso en el número (trombocitosis), ocasionando trombosis o hemorragias.
• Trastornos funcionales o cualitativos de las plaquetas.

Trombocitopenias

Se denomina así a la reducción en el número de plaquetas en sangre circulante. Tienen tres etiologías:

1. Las que afectan al sistema hematopoyético, causando una disminución en la producción plaquetaria a partir de los megacariocitos.

La disminución en la producción de plaquetas puede ser causada por: anemia aplásica, fármacos (clorotiazidas, tolbutamida), virus (Epstein-Barr, sarampión, varicela, citomegalovirus), mielodisplasia, hemoglobinuria paroxística nocturna, infiltración de médula ósea (leucemia, linfoma, mieloma), anemia megaloblástica, trombocitopenias congénitas, etc.

2. Las que afectan la vitalidad de la plaqueta reduciendo su tiempo de vida.

Pueden ser de tipo inmunitario: púrpura trombocitopénica autoinmunitaria idiopática, púrpura trombocitopénica autoinmunitaria secundaria (LES, linfoma, leucemia linfocítica crónica, infección por VIH), fármacos, púrpura postransfusión, trombocitopenia aloinmunitaria neonatal, púrpura trombocitopénica trombótica.

O no inmunitario: coagulación intravascular diseminada (CID).

3. Las que aumentan la fagocitosis y secuestro de ellas en el sistema reticuloendotelial, especialmente en la pulpa esplénica (bazo).

Un bazo normal contiene en su microcirculación alrededor del 30% de todas las plaquetas; las plaquetas en el depósito esplénico se intercambian libremente con las que se encuentran en la circulación general. El secuestro de plaquetas por el bazo aumenta con el tamaño del órgano, de tal modo que en pacientes con esplenomegalia moderada a masiva puede contener 50 a 90% de todas las plaquetas sanguíneas, con el resultado de trombocitopenia. Otro factor que contribuye a la trombocitopenia en pacientes con esplenomegalia es el aumento del volumen plasmático.

Diagnóstico por laboratorio

• Se observa trombocitopenia acentuada, el número de plaquetas está por debajo de 100 x 10⁹/L (normal de 150 a 450 x 10⁹/L), clínicamente el paciente sangra cuando sus plaquetas están por debajo de 30 x 10⁹/L.
• Tiempo de sangría prolongado.
• Retracción del coágulo prolongada o negativa.
• El tamaño de las plaquetas, vistas al microscopio, suele estar aumentado (macroplaquetas).
• Estudio de médula ósea, permite distinguir la etiología de las trombocitopenias.
• Búsqueda de anticuerpos antiplaquetarios.

Sintomatología

Se presentan púrpuras, que son extravasaciones de sangre a la piel o mucosas en forma de petequias, generalmente se presentan en extremidades inferiores. También puede haber exteriorización de las hemorragias (epistaxis). La hemorragia por rotura de grandes vasos es infrecuente, como también la presencia de hematurias y hematomas musculares.

Tratamiento

Administración de glucocorticoides, antifibrinolíticos sintéticos, transfusión de plaquetas. También dosis altas de inmunoglobulina intravenosa y en algunos casos esplenectomía puede dar buenos resultados.

Trombocitosis

El aumento de plaquetas se encuentra en varias circunstancias clínicas, frecuentemente es un trastorno transitorio, asintomático, pero en otras ocasiones es de persistencia crónica. Entre las causas que producen trombocitosis podemos citar:

• Trombocitosis reactiva: asociada a hemorragias, cirugías, hemólisis, posparto, recuperación tras trombocitopenia, infecciones agudas y crónicas, linfoma de Hodgkin, trombocitosis posesplenectomía, anemia ferropénica, inflamación, estrés, ejercicio.
• Trombocitosis asociada con trastornos mieloproliferativos crónicos como policitemia vera, leucemia mielocítica crónica, mielofibrosis con metaplasia mieloide idiopática y trombocitosis esencial o primaria (llamada también trombocitemia esencial).

Trombocitemia Esencial (TE)

Es un trastorno mieloproliferativo clonal que afecta en particular la línea celular de los megacariocitos. De manera típica se relaciona con un aumento notable del recuento plaquetario, la concentración de hemoglobina y el recuento leucocítico casi nunca se afectan. Muchos pacientes se diagnostican en forma accidental mediante un hemograma. Es necesario diferenciar de una trombocitosis reactiva adquirida. Alrededor de un 50% de los pacientes tienen una mutación en el gen JAK2 en común que se ha identificado en personas con policitemia primaria y mielofibrosis primaria. Aún no es claro el modo en que esta mutación individual puede dar origen a estas tres entidades patológicas distintas.

Manifestaciones clínicas

Es un trastorno que afecta mayormente a pacientes mayores, que presentan complicaciones trombóticas o hemorrágicas, muchos pacientes son asintomáticos. Las principales complicaciones trombóticas son: eritromelalgia e isquemia digital, accidente cerebrovascular, abortos recurrentes y retardo del crecimiento fetal, trombosis venosa hepática y portal; además, a pesar de tener gran cantidad de plaquetas (superior a 1500 x 10⁹/L) tienen mayor riesgo a presentar hemorragias.

Diagnóstico mediante laboratorio

Recuento plaquetario mayor a 1000 x 10⁹/L. Un estudio de médula ósea muestra mayor celularidad y abundancia de megacariocitos. Muchas veces el diagnóstico se realiza por exclusión de otras patologías; es decir, se descarta policitemia vera, mielofibrosis, leucemia mieloide crónica y síndrome mielodisplásico. En un 50% de pacientes existe mutación en el gen JAK2. También se debe descartar otras causas de trombocitosis como las trombocitosis reactivas.

Tratamiento

No se recomienda ningún tratamiento en pacientes asintomáticos, solo en aquellos que presentan riesgos como pacientes mayores a 60 años, con un recuento plaquetario mayor a 1500 x 10⁹/L y antecedentes de trombosis, en estos casos se puede administrar quimioterapia oral, interferón α, anagrelida, también antiplaquetarios como el ASA.

Trastornos Cualitativos de las Plaquetas

Se debe sospechar de un defecto cualitativo cuando se está frente a un cuadro hemorrágico y el número de plaquetas está normal. Entre estos trastornos tenemos adquiridos y hereditarios.

Trastornos Cualitativos Adquiridos

Después de la ingestión de ácido acetilsalicílico (ASA) y otros fármacos antiplaquetarios se observa un defecto adquirido del funcionamiento de las plaquetas. El ASA actúa al acetilar de manera irreversible a la ciclooxigenasa, lo cual inhibe la síntesis de tromboxano A₂ con ulterior decremento de la agregación plaquetaria. El efecto de una sola dosis de ASA puede detectarse durante una semana, es decir, hasta que la mayor parte de las plaquetas presentes en el momento de ingerir el ASA se sustituye por otras recién formadas. El clopidogrel bloquea de manera irreversible al receptor de ADP (P2Y12) en la membrana celular plaquetaria.

Otras causas de anomalía adquirida del funcionamiento plaquetario son trastornos mieloproliferativos crónicos, síndromes mielodisplásicos, paraproteinemias (por ej. mieloma o macroglobulinemia de Waldenström) y uremia.

Trastornos Cualitativos Hereditarios

• Tromboastenia de Glanzmann: Es un trastorno raro, pero grave, de las plaquetas causado por falta de receptores de glucoproteína IIb/IIIa, de modo que el fibrinógeno no se fija normalmente a este complejo proteico, lo cual es imprescindible para que ocurra el proceso de agregación normal. La herencia es autosómica recesiva.

Se caracteriza por hemorragias traumáticas o espontáneas, presentan bajas en el fibrinógeno plaquetario y en ciertas glucoproteínas. Se presentan plaquetas normales en morfología y en número, tiempo de sangría prolongado, adhesividad plaquetaria normal o a veces deficiente, agregación plaquetaria ausente. No agregan con ADP, pero sí con ristocetina.

• Enfermedad de Bernard-Soulier: Es un trastorno plaquetario secundario a la ausencia de receptores de glucoproteína Ib. Se caracteriza por un defecto de adherencia de las plaquetas al subendotelio. La herencia es autosómica recesiva. Las plaquetas son más grandes de lo normal y por lo general el recuento plaquetario es reducido, el tiempo de sangría es prolongado, las plaquetas aglutinan deficientemente en presencia de ristocetina y no adhieren a la pared arterial desendotelizada.
• Enfermedades por Defecto del Almacenamiento Intraplaquetario: Corresponden a trastornos hereditarios que tienen como resultado gránulos plaquetarios defectuosos. En la enfermedad por defecto del almacenamiento plaquetario más común, el tipo delta, hay deficiencia de gránulos densos. Puede aparecer sola o en los individuos con síndrome de Hermansky-Pudlak, cuando se combina con albinismo y defectos oculares.

Sistema de la Coagulación

Existen dos mecanismos diferentes por los cuales se produce la coagulación de la sangre:

• Coagulación intrínseca, porque se produce sin ningún trauma o sección de los endotelios vasculares, es decir, se debe a una reacción en la cual participan únicamente los factores de la coagulación.
• Coagulación extrínseca, se desencadena mediante el ingreso a la circulación de sustancias procoagulantes de origen tisular, que se mezclan con la sangre a través de una herida.

El hecho de separar la coagulación en dos sistemas, intrínseco y extrínseco, es muy importante en la práctica, porque la coagulación intrínseca explica la formación del trombo intravascular, mientras que el segundo, coagulación extrínseca, es utilizado por el organismo para detener la hemorragia causada por un trauma o herida vascular.

Coagulación Intrínseca

Se divide teóricamente en tres fases:

• En la primera se activan y reaccionan los factores encargados de la generación de tromboplastina.
• En la segunda se realiza la conversión de la protrombina en trombina.
• En la tercera fase se produce la transformación del fibrinógeno en fibrina.

Primera Etapa de la Coagulación Intrínseca

Existen en el plasma dos factores que están siempre inactivos, pero se activan cuando las superficies endoteliales se alteran. Por esta razón se conocen con el nombre de “factores de superficie”. Los factores de la coagulación se encuentran en forma preenzimática o inactiva y solo se activan convirtiéndose en enzimas proteolíticas por lesiones del endotelio vascular. Solo los factores VIII y el V no se convierten en enzimas sino que actúan como factores coaceleradores.

El sistema intrínseco se inicia por tres mecanismos:

• Por liberación del factor III plaquetario (fosfolípido plaquetario), in vivo.
• Por contacto con el colágeno, in vivo.
• Por contacto de la sangre con superficies extrañas (vidrio, polvo), in vitro.

Factor XII (factor de Hageman), es una β globulina con peso molecular de 70000, reacciona frente a superficies rugosas y a la liberación del colágeno, la activación se produce cuando la molécula se fragmenta en moléculas de PM 30000. Este factor necesita de la calicreína o factor Fletcher, para convertirse en factor XIIa.

Factor XI (PTA, Antecesor Tromboplástico Plasmático), es una β globulina con un PM de 16500. En el plasma circula en forma inerte y se activa en presencia del factor XIIa. Recientes estudios han puesto en evidencia que la sustancia que activa directamente el factor XI en presencia del factor XII es el precursor de la bradiquinina llamado bradiquininógeno o factor Fitzgerald.

Factor IX (PTC, Componente Tromboplástico del Plasma), es una β globulina que se produce en el hígado por acción de la vitamina K. El factor IX o factor Christmas, es un factor antihemofílico, su ausencia da lugar a la hemofilia B. Este factor es activado en presencia del calcio (factor IV).

Factor VIII (Factor antihemofílico, FAH), es una globulina antihemofílica con un PM de 196000, la función de este factor es la activación del factor X, esta se realiza en presencia de los fosfolípidos plaquetarios, el factor IXa, factor V, ión calcio, en una reacción que se ha denominado generación de tromboplastina.

Factor X (Factor Stuart), es una alfa globulina de PM 87000, su forma inactiva se convierte en activa cuando sufre un proceso de degradación tríptica. Se origina en el hígado y su síntesis depende de la presencia de la vitamina K. El factor X es el único de los factores dependientes de la vitamina K que interviene en la primera y segunda fase. La activación de este factor es el paso común con la vía extrínseca y de aquí en adelante se denomina vía común.

Segunda Etapa de la Coagulación Intrínseca

Es la conversión de la protrombina en trombina. En esta reacción intervienen tres factores del plasma originados en el hígado, para producir el factor verdaderamente activo de la coagulación que es la trombina.

Factor V (Proacelerina), es una β globulina que se asemeja mucho en su estructura fisicoquímica al factor VIII, al igual que él, es muy inestable y su vida media cuando se transfunde es de 24 a 36 horas. Se destruye rápidamente por el calor a 56°C. Se produce en el hígado pero su síntesis no está condicionada a la presencia de vitamina K, sino que depende de la síntesis proteica de la misma.

Factor II (Protrombina), es una α 2 glicoproteína con un PM de 68000. Está formado por una sola cadena de polipéptidos que se escinde al activarse el factor. Se produce exclusivamente en el hígado, su síntesis depende de la vitamina K. La protrombina es el precursor inactivo de la enzima llamada trombina que es el factor IIa, este último se forma de dos maneras distintas, durante la coagulación intrínseca y extrínseca.

Trombina: Es un fermento proteolítico altamente inestable que se forma en el plasma por activación de la protrombina y se inactiva rápidamente en la circulación. Está constituido por dos cadenas de polipéptidos, una de ellas semejante a la de la quimiotripsina. La acción de la trombina sobre el fibrinógeno representa la tercera etapa de la coagulación.

Tercera Etapa de la Coagulación Intrínseca

Es la transformación del fibrinógeno (sustancia líquida) en fibrina (sustancia insoluble). El mecanismo de formación de la fibrina comprende tres pasos:

• La acción de la trombina para formar el llamado “producto intermedio”.
• La continuación de este mismo proceso sobre el fibrinógeno y el producto intermedio para formar un “monómero”.
• La polimerización de las moléculas del monómero para formar un polímero de fibrina.

Factor I (Fibrinógeno), el sustrato sobre el cual se realiza la reacción es la molécula de fibrinógeno, está constituido por una β globulina, de PM 300000, formado por tres cadenas de polipéptidos, denominados α, β y γ, que forman seis subunidades a las cuales se les agregan dos fibrinopéptidos A y B, las dos primeras cadenas están unidas a la tercera por puentes sulfhídricos. Se sintetiza en el hígado y tiene un promedio de vida de 10 a 15 días.

Coagulación Extrínseca

Se llama así a la coagulación desencadenada por sustancias tisulares que ingresan a la circulación o entran en contacto con la sangre en el momento que hay una herida. En esta reacción intervienen cuatro factores: tromboplastina tisular, factor V, VII, X.

Factor III (Tromboplastina tisular, Factor tisular), son sustancias solubles de naturaleza lipoproteica derivadas de los tejidos, en especial del cerebro, pulmones, placenta. Su contenido en fosfolípidos está cerca del 50% y sus propiedades procoagulantes son incompletas, ya que necesitan la acción de los factores VII, V y vitamina K para que el complejo lipoproteico sea un factor activo.

Factor VII (Proconvertina, Factor estable, SPCA), llamado también factor estable por su estabilidad aun a 56°C y su larga vida llega a dos semanas en refrigeración. Se produce en el hígado y su síntesis depende de la vitamina K. Su papel principal en el mecanismo consiste en convertir la protrombina en trombina, pero la reacción íntima no se conoce, solo se sabe que actúa en asociación con el factor V y el X.

Factor XIII (Factor estabilizante de la fibrina, Factor de Laki Lorand), la fibrina formada es muy lábil ya que la unión entre las moléculas constituye ligaduras primarias que son fácilmente separables mediante soluciones de urea 5 molar a ácido monocloroacético al 1%. La estabilización de la fibrina se lleva a cabo merced a la acción de una sustancia proteica de PM 30000 que se encuentra inactivada en el plasma y es activada por la trombina. Esta sustancia, llamada factor XIII, es el precursor de la enzima transglutaminasa, que tiene como función unir los radicales amínicos y amídicos, estabilizando así la fibrina.

Factores de la Coagulación

Inhibidores Plasmáticos

Trastornos de la Coagulación

Hemofilias

Es un término aplicado a una diátesis hemorrágica constituida por una enfermedad hereditaria que es transmitida por las mujeres y sufrida por los hombres y cuyos síntomas están caracterizados por hemorragias en piel y mucosas. Este concepto clásico fue modificado cuando se demostró que la enfermedad hemofílica no es una sola entidad sino que la misma sintomatología puede ser causada por diferentes defectos en la coagulación.

Desde 1952 se demostró que la hemofilia clásica se debía a una deficiencia de la globulina antihemofílica y que existía una segunda forma debido a una deficiencia del factor IX, la primera se llamó hemofilia A y la segunda hemofilia B. Algunos años más tarde se encontró otro tipo causado por deficiencia en el factor XI y se la llamó hemofilia C. Desde hace muchos años se ha dicho que la hemofilia es una mutación genética en el cromosoma X, causante de una deficiencia de globulina antihemofílica. Este concepto ha sufrido modificaciones desde que se logró demostrar por medio de métodos inmunológicos, que pueden producirse mutaciones responsables de la inhibición de la síntesis de las proteínas con propiedades coagulantes, como sucede con la afibrinogenemia o bien estas mutaciones producen modificación en la estructura de la proteína que cambia las propiedades procoagulantes, como sucede en la hemofilia A.

Según lo expresado existe una forma clásica de transmisión de la hemofilia, este modo de herencia se observa en la hemofilia A y B.

• Caso 1: Mujer portadora y hombre sano, engendran 50% de hemofílicos y 50% de portadoras aproximadamente.
• Caso 2: Mujer sana y hombre hemofílico, engendran hombres sanos y mujeres portadoras en un 100% de probabilidad.
• Caso 3: Mujer portadora y hombre enfermo, engendran hombres hemofílicos 50% y mujeres portadoras con 100% de probabilidad.

Hemofilia A

Es una enfermedad hemorrágica causada por un defecto en el factor VIII que disminuye la coagulación. Como consecuencia de este defecto, hay un notorio retardo en la formación del coágulo, el cual aparece friable y con escasa adherencia a los bordes de la herida, circunstancias que permiten que las heridas continúen sangrando durante horas.

Clínicamente se caracteriza por la aparición de hemorragias traumáticas y espontáneas. En los casos graves la hemorragia puede manifestarse desde el nacimiento. En la mayoría de los casos, las primeras manifestaciones hemorrágicas aparecen cuando los niños empiezan a caminar o cuando se someten a amigdalectomías o extracciones dentarias, se observan hemartrosis, epistaxis, etc.

Diagnóstico laboratorial

• Tiempo de coagulación prolongado.
• Tiempo de sangría normal.
• Tiempo de protrombina normal.
• Tiempo parcial de tromboplastina activada prolongado.
• Dosificación del factor VIII disminuido.

Tratamiento

Con factor VIII o crioprecipitado.

Hemofilia B

Llamada también enfermedad de Christmas, es una enfermedad hemorrágica producida por deficiencia del factor IX del plasma. La hemofilia B presenta sintomatología muy similar a la de la hemofilia A, de la cual no se la puede diferenciar solamente clínicamente. La mejor prueba diferencial de laboratorio es la dosificación del factor.

Tratamiento

Con plasma o con concentrados de factor IX.

Enfermedad de Von Willebrand

Es una enfermedad congénita originada por la deficiencia cualitativa o cuantitativa del factor de von Willebrand (FVW). Es de tipo autosómico dominante y muy raro de tipo recesivo.

El FVW es una proteína multimérica sintetizada por los megacariocitos y células endoteliales, cumple dos funciones: promover la adhesión y agregación plaquetaria y su unión al colágeno en los lugares de daño endotelial y actuar como transportador del FVIII, estabilizándolo y prolongando su vida media. El gen de la proteína se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12.

Clasificación

Hay varios tipos de EVW según el grado y alteración cualitativa o cuantitativa del factor.

• Tipo 1: es el más frecuente, producido por un déficit cuantitativo parcial del FVW, debido a mutaciones del gen que conllevan una menor síntesis o un mayor aclaramiento del factor, aunque también podría ser consecuencia de afectación de otros genes que regularán la síntesis del FVW. Es autosómica dominante, pero con gran variabilidad en la penetrancia y expresión clínica.
• Tipo 2: se caracteriza por alteraciones cualitativas del FVW.
• Tipo 3: es una forma grave, con afectación de los dos alelos del gen del FVW, con niveles muy bajos o indetectables de FVW.

Sintomatología

Generalmente se produce hemorragia mucocutánea exclusiva, en los casos graves puede sumarse sangrado en tejidos blandos y profundos confundiéndose con hemofilia. La EVW tipo 1 puede pasar bastante desapercibida, ya que en muchos pacientes es leve.

Diagnóstico

Se basa en el estudio cuali-cuantitativo del factor de von Willebrand acompañado de la clínica (presencia de hemorragias en el paciente) y estudios genéticos.

El estudio del FVW debe incluir los niveles cuantitativos de la proteína (FVW: Ag menor a 35 UI/dL), su función o actividad por la prueba del cofactor de ristocetina (FVW: RCo) y el FVIIIc.

La FVW:RCo mide la capacidad de FVW (con diferentes diluciones de plasma) de aglutinar plaquetas, uniéndose a su principal receptor, el GPIb, en presencia de ristocetina, antibiótico que se une tanto al FVW como a GPIb y produce aglutinación plaquetaria.

Tratamiento

El tratamiento fundamental en la EVW tipo 1 y el tipo 2 leve es la desmopresina; en los tipos 2, moderados-graves, o el tipo 3, los concentrados de FVW. Los antifibrinolíticos son útiles como tratamiento coadyuvante. De forma excepcional, puede ser necesaria la transfusión de plaquetas cuando la hemorragia no cede con altas dosis de concentrado de FVIII/FVW.