Lupus Eritematoso Sistémico

Generalidades

Es el prototipo de la **enfermedad sistémica autoinmune**. Se caracteriza por un **proceso inflamatorio crónico** con daño en diferentes órganos y sistemas debido a la producción de **autoanticuerpos**. El curso clínico del **LES** está caracterizado por periodos de **exacerbaciones** y **remisiones**. La **inmunopatología** de la enfermedad resulta de la interacción de factores **genéticos**, **inmunológicos**, **endocrinos** y **ambientales**.

Epidemiología

La prevalencia del **LES** varía según el área geográfica y fluctúa entre los **20 a 150 por 100.000 habitantes**, siendo más común en poblaciones **afroamericanas**, **asiáticas** e **hispanas**.

Genética

Se identifica por los **polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)** y mutaciones que explican la susceptibilidad de algunos individuos a sufrir la enfermedad. En el **LES** se presenta una **agregación familiar** alta en personas en primer grado de consanguinidad. La mayor parte de los casos de **LES** tienen origen **poligenético**, con asociación consistente con el **HLA** y **DR3**. Los polimorfismos asociados al **LES** se relacionan con genes que regulan las seis clases de diferentes actividades **inmunorreguladoras**:

1. Genes de los **cromosomas 6, 7, 11 y 12** que regulan la función de las **células dendríticas (DCs)**.
2. De los **cromosomas 1, 2, 6, 12, 16 y 19** que controlan la **inmunidad innata** y procesos inmunes.
3. De los **cromosomas 1, 2, 6, 15 y X** que controlan el funcionamiento de los **linfocitos T (LTs)**.
4. De los **cromosomas 1, 2, 5, 6 y 22** que regulan el ciclo y metabolismo de la **apoptosis**.
5. De los **cromosomas 4 y 8** que están a cargo del funcionamiento de los **linfocitos B (LBs)**.
6. De los **cromosomas 6, 7, 11 y X** que son responsables de la **regulación de la transcripción**.

Factores Ambientales

Factores Fisicoquímicos

La exposición a la **luz solar** es el factor ambiental más importante en la **exacerbación** del **lupus cutáneo** y el **LES**. La **luz ultravioleta (UV)**, especialmente la **UVB**, altera las características químicas del **ADN**, haciéndolo **inmunogénico**. Además, induce la **apoptosis** de **queratinocitos**. Los rayos ultravioleta alteran los queratinocitos y liberan fragmentos de **ADN** y **ARN**, formando **complejos inmunes**. Estos complejos son reconocidos por el **TLR9**, lo que genera una **respuesta inflamatoria**.

Agentes Infecciosos

Actúan como factores **disparadores** o **exacerbadores**, especialmente el virus de **Epstein-Barr**, y la liberación de **autoantígenos** luego del daño tisular que causan.

Factores Hormonales

El uso de **terapia de reemplazo hormonal** y las **píldoras anticonceptivas** con alta dosis se asocian a un incremento del **riesgo** a desarrollar **LES**. El efecto de los **andrógenos** ha sido menos estudiado. La **testosterona** reduce la producción de **IgS** en pacientes con **LES**. La **dehidroepiandrosterona (DHEA)** aumenta la producción inmune de **Th1** y disminuye la respuesta **Th2**.

Inmunidad Innata

Se conoce que los siguientes **mecanismos básicos** están alterados:

1. La producción de **interferón alfa (IFN-α)** por las **DCs** que estimulan la activación de los **TLRs 7 y 9**.
2. Disminución de la **fagocitosis** de **cuerpos apoptóticos**, cuya permanencia los hace actuar como **inmunógenos** que inducen el desarrollo de **linfocitos B (LBs) autorreactivos**.
3. Alteración en el control de los **linfocitos B (LBs)** por parte de los **linfocitos T reguladores (Tregs)**.
4. **Defectos cualitativos y cuantitativos** de **proteínas del complemento**.

Inmunidad Adquirida

Trastornos de los Linfocitos T

En el **LES** hay un incremento en la expresión de la molécula de adhesión **CD44** y del receptor **CXCR4**, lo que facilita el paso a los **linfocitos T (LTs)**. Además, se han detectado las siguientes **anormalidades** en estos **LTs**:

1. Disminución en **sangre periférica** de su número total debido a la presencia y acción de **anticuerpos antilinfocitarios**.
2. Alteración del **TCR** por un reemplazo de la cadena **CD3ζ** por la **CD3η** y cambios en el **FcR**.
3. Una mayor producción de los **linfocitos T helper 17 (Th17)**.
4. Presentación de **autoantígenos** por las **DCs** y **LBs** a los **LTs**, lo que lleva a secretar **citoquinas** como **IL-2, IL-6, IL-10, IL-12 y TNF-α**.

Trastornos de los Linfocitos B (LBs)

Una de las características del **LES** es el incremento de las **células plasmáticas** productoras de **autoanticuerpos**, derivadas tanto de los **LBs1** como de los **LBs2**. Hay alteraciones en los **mecanismos reguladores de apoptosis** que prolongan la supervivencia de los **LBs**, aumentando su capacidad para producir anticuerpos. Los principales **autoanticuerpos** son:

• Anti-ADN de doble cadena (anti-dsDNA): Se encuentra en el **70-80%** de los pacientes. Son **específicos** y **patogénicos** en la piel y el riñón. Reaccionan con el receptor **NMDAR** que se encuentra en el cerebro (hipocampo y amígdala), produciendo alteraciones en el **sistema nervioso central (SNC)**.
• Anti-nucleosoma: Residuos nucleares ricos en **histonas**. Los anticuerpos contra ellos se encuentran en un **60-90%** en los casos de **LES inducido por medicamentos**.
• Anti-Sm: Grupo de moléculas de **ADN** en uridina. Generan **daño renal**.
• Anti-C1q: Derivan del **complemento**. Se precipitan en el **riñón**.
• Anti-actina Alfa: Proteína necesaria para el adecuado funcionamiento de los **podocitos** de los **glomérulos renales**.
• Antifosfolipídicos: Se presentan anticuerpos contra **fosfolípidos** y **β2-glucoproteína I**. Son responsables del desarrollo de **fenómenos trombóticos** al interferir con el funcionamiento de la **proteína C**.

Daños en los Tejidos y Manifestaciones Clínicas

• Afecciones Cutáneas y Articulares:
  • Compromiso cutáneo: **eritema malar**, **lupus discoide**, **vasculitis** y **alopecia**.
  • **Musculoesqueléticas**.
• Cardiopulmonares: **Pericarditis**, **miocarditis**, **endocarditis**, **enfermedad valvular**, **arritmias** y **lesiones ateromatosas**.
• Renales: **Inflamación**, **proliferación celular** y **anormalidades en la membrana basal**.
• Neuropsiquiátricas: Desde una leve **alteración cognitiva**.
• Hematológicas: Sufren **anemia** (en un 5% de los casos).
• Gastrointestinales: El tracto gastrointestinal se afecta desde la **boca** hasta el **colon**.

Diagnóstico

El **diagnóstico** se basa en la evaluación de **criterios clínicos e inmunológicos**, incluyendo la **prueba de Smith** (referente a los anticuerpos anti-Sm).

Tratamiento

Principales Medidas No Farmacológicas

Consisten en:

1. Evitar la **exposición a la luz solar** y usar **protectores solares**.
2. Evitar y suspender el **cigarrillo**.
3. Evitar el **sobrepeso** y la **obesidad**.

Tratamiento Farmacológico

Se emplean **cuatro grupos de medicamentos**: **antiinflamatorios no esteroides (AINEs)**, **esteroides**, **antimaláricos** y **agentes citotóxicos**. Otras terapias incluyen la **plasmaféresis** (para remover los autoanticuerpos), **gammaglobulinas intravenosas**, **micofenolato mofetil** y **depleción linfocitaria**.

• Tocilizumab: Actúa contra la **IL-6**.
• Eculizumab: Actúa contra el **factor C5 del complemento**, con efecto antiinflamatorio.
• Abatacept: Interfiere la interacción entre los **LTs** y **LBs**.
• Inhibidores de NFAT: La vía de **NFAT** puede ser inhibida con **tacrolimus** o con **dipiridamol**.