Respuesta al Daño en el ADN (DDR)

Cuando la radiación ionizante provoca lesiones moleculares, se activa una red de señalización intracelular para detectar, evaluar y reparar el daño. Este sistema (DDR) es esencial para mantener la integridad genómica.

Mecanismos Clave de la DDR

• Parada del Ciclo Celular: Activa los puntos de control (checkpoints) en G1/S y G2/M, lo que permite tiempo para la reparación antes de la replicación o división.
• Activación de Vías de Reparación: Moviliza sistemas especializados según el tipo de lesión detectada.

Mecanismo de Acción de las Radiaciones Ionizantes

La deposición de energía de la radiación en un medio biológico es un proceso estocástico que desencadena una secuencia de eventos en escalas temporales muy diferentes.

Etapas Temporales de la Interacción

• Etapa Física (10^-16 a 10^-12s): Ionización/excitación atómica. Generación de especies inestables (H₂O⁺, H₂O*).
• Etapa Fisicoquímica (10^-12 a 10^-9s): Reorganización molecular. Origen de los radicales libres.
• Etapa Química (10^-9 a 10^-3s): Difusión e interacción de los radicales con biomoléculas críticas.
• Etapa Biológica (milisegundos a décadas): Respuesta celular: reparación, muerte o transformación maligna.

Interacción a Nivel Molecular y Celular

Aunque todas las biomoléculas pueden ser dañadas, el ADN nuclear es la diana crítica, cuya integridad determina el destino de la célula.

Tipos de Daño al ADN

• Daño a las Bases: Oxidación, alquilación y pérdida de base. Reparadas por BER (Base Excision Repair).
• Roturas de Cadena Sencilla (SSB): Más de 1000 por Gy. Escisión de enlaces fosfodiésteres. Reparación fácil con alta fidelidad.
• Roturas de Doble Cadena (DSB): Aproximadamente 40 por Gy. Lesión letal clave. Ruptura de ambas hebras. Difícil reparación.
• Daño Complejo Agrupado: Múltiples lesiones en región pequeña. Conocido como «Daño sucio» y representa un desafío para la reparación.

Daño a Otras Macromoléculas

Lípidos de Membrana

Los radicales libres inician una reacción en cadena de peroxidación lipídica en ácidos grasos insaturados.

• Altera la fluidez y permeabilidad.
• Compromete la función de barrera.
• Afecta al transporte iónico.
• Altera vías de señalización celular.

Proteínas

La radiación causa desnaturalización, fragmentación, agregación y pérdida de la función enzimática. Debido a la alta redundancia de proteínas, el daño proteico es menos crítico para la supervivencia celular que el daño al ADN, excepto a dosis muy elevadas.

Mecanismos de Reparación del Daño

La célula dispone de dos vías principales para reparar las roturas de doble cadena (DSB), cada una con características únicas en precisión y disponibilidad temporal.

Vías de Reparación de Roturas de Doble Cadena (DSB)

• Unión de Extremos No Homólogos (NHEJ)

  Vía principal en mamíferos, activa durante todo el ciclo celular. Es rápida pero propensa a errores.

  • Procesa los extremos rotos del ADN.
  • Los vuelve a ligar directamente.
  • A menudo con pequeñas inserciones o deleciones.

• Recombinación Homóloga (HR)

  Vía de alta fidelidad que utiliza la cromátide hermana como molde para reparar sin errores.

  • Solo disponible en fases S y G2.
  • Requiere ADN ya replicado.
  • Las proteínas BRCA1 y BRCA2 son esenciales.

Destinos Celulares Post-Irradiación

Después de la exposición a la radiación, la célula puede seguir diferentes caminos según la extensión del daño y la eficacia de la reparación. Estos destinos determinan la respuesta tisular global.

Posibles Desenlaces Celulares

• Supervivencia con Reparación Fiel: El daño se repara sin errores y la célula recupera la funcionalidad normal.
• Muerte Celular: Diferentes mecanismos según el tipo celular y la extensión del daño.
• Senescencia: Arresto permanente del ciclo: la célula permanece viva pero sin capacidad de división.
• Transformación Neoplásica: Supervivencia con errores de reparación que pueden iniciar la carcinogénesis.

Mecanismos de Muerte Celular

• Catástrofe Mitótica

  Forma predominante en células proliferativas. El intento de segregación de cromosomas dañados durante la mitosis resulta caótico y letal para la célula.

• Apoptosis

  Muerte celular programada o “suicidio celular». Proceso activo y ordenado, crucial en la eliminación de células dañadas, especialmente en tejidos linfoides.

• Necrosis

  Muerte celular pasiva resultante del daño masivo. Provoca lisis celular y una importante respuesta inflamatoria en el tejido circundante.

Aberraciones Cromosómicas

Las aberraciones cromosómicas son la manifestación citogenética del daño al ADN mal reparado. Constituyen excelentes biodosímetros y su presencia proporciona información valiosa sobre la exposición a la radiación.

Clasificación de Aberraciones

• Tipos Cromosómicos

  Si la célula se irradia en G1, antes de la replicación:

  • Ambas cromátidas son afectadas.
  • Ejemplos: dicéntricos, anillos.

  Aberraciones Letales (Inestables): Dicéntricos y anillos, incompatibles con la división celular normal.

• Tipos Cromatídicos

  Si la célula se irradia en S o G2, después de la replicación:

  • Solo una cromátida es afectada.
  • Menor impacto en la división.

  Aberraciones Viables (Estables): Translocaciones e inversiones, frecuentemente implicadas en carcinogénesis.

Efectos Biológicos de la Radiación

Efectos Deterministas: Reacciones Tisulares

Los efectos deterministas resultan de la muerte de un número de células lo suficientemente grande como para causar deterioro funcional en un tejido u órgano. Son previsibles y están presentes en toda la población expuesta por encima del umbral.

• Umbral de Dosis: Poseen un umbral por debajo del cual no se observan clínicamente.
• Relación Dosis-Efecto: La severidad del efecto aumenta con la dosis por encima del umbral.
• Previsibilidad: Aparecen de forma consistente en todos los individuos expuestos adecuadamente.

Concepto clave: Los efectos deterministas tienen un umbral de dosis claro. Su severidad es proporcional a la dosis recibida, a diferencia de los efectos estocásticos.

Efectos Estocásticos: Aleatorios

Los efectos estocásticos resultan del daño subletal en células que sobreviven de forma modificada. No tienen umbral conocido y su probabilidad aumenta con la dosis.

• Modelo Lineal Sin Umbral (LNT): Base de la protección radiológica. Postula que cualquier dosis, por pequeña que sea, incrementa la probabilidad de que ocurra el efecto.
• Sin Umbral de Dosis: No existe dosis «segura» demostrable.
• Probabilidad vs. Severidad: La dosis afecta la probabilidad y no a la gravedad del efecto.
• Latencia Prolongada: Periodos de latencia de años a décadas.
• Carcinogénesis: Desarrollo de cánceres sólidos o leucemias con períodos de latencia variables.
• Efectos Hereditarios: Mutaciones en células germinales que se transmiten a la descendencia.