Introducción a la Respuesta Inmunitaria Humoral

La respuesta inmunitaria humoral tiene como función principal eliminar patógenos extracelulares y evitar su diseminación intracelular (patógenos que se transmiten de célula a célula a través de fluidos extracelulares). Esto se logra mediante la producción de grandes cantidades de anticuerpos (Ac) específicos frente a cada agente foráneo.

Mecanismos Efectores de los Anticuerpos

Los Ac, por sí solos, pueden eliminar ciertos virus o inactivar toxinas bacterianas. Sin embargo, en su mayor parte, la eliminación efectiva del patógeno requiere la inducción de funciones efectoras de los Ac:

• Activación del complemento por la ruta clásica, que induce:
  • Lisis del patógeno
  • Quimiotaxis de fagocitos
  • Opsonización de fagocitos
• Opsonización de fagocitos por inmunocomplejos
• Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC): Los Ac se unen a receptores para Fc en la superficie de células NK y macrófagos.

Fases de la Respuesta Humoral

Se distinguen dos fases:

• Fase de inducción de la producción de Ac: Implica la generación de inmunoglobulinas circulantes frente a un antígeno (Ag), resultado de interacciones celulares y señales químicas implicadas en el desencadenamiento de la producción de Ac.
• Fase efectora: En la que dichos Ac, directa o indirectamente, eliminan al patógeno.

Respuesta Primaria vs. Respuesta Secundaria

La respuesta presenta varias fases:

• Fase lag (retardo): Tiempo que tarda la selección del clon específico de células B y la producción de células plasmáticas secretoras de Ac y células B de memoria.
• Aumento exponencial: Hasta alcanzar un pico máximo.
• Meseta
• Declive

La respuesta puede durar desde unos días hasta varias semanas, según la persistencia del Ag.

Características de la Respuesta Primaria

En la respuesta primaria, primero se produce IgM, y luego IgG (la IgM es más importante inicialmente).

Características de la Respuesta Secundaria

En la respuesta secundaria, hay mayor producción de IgG que de IgM.

Células B de Memoria

Las células B de memoria permanecen en reposo (G0) durante muchos años (incluso toda la vida).

La respuesta 2ª presenta diferencias cualitativas y cuantitativas respecto a la primaria:

• Se inicia más rápidamente (menor fase lag).
• Alcanza mayor intensidad.
• Dura más tiempo.
• Ocurre cambio de clase, produciéndose preferentemente IgG, aunque también IgA e IgE.

Proceso de Inducción de la Respuesta Humoral (Producción de Anticuerpos)

Este proceso implica varias etapas:

1. Un linfocito TH virgen o de memoria entra en contacto con una APC, que presenta un péptido antigénico (procesado) enclavado en el surco del MHC-II, en su superficie celular. Esto provoca la activación y proliferación clonal de los linfocitos TH.
2. Paralelamente, una célula B (virgen o de memoria) reconoce el Ag nativo mediante su BCR, interaccionando con un epítopo diferente al que reconoció el TH. Esto desencadena la endocitosis y el procesamiento endosómico de dicho Ag. Algunos péptidos resultantes se «exportan» y se muestran en el surco de las moléculas de MHC-II del propio linfocito B.
3. El linfocito TH activado (cebado) (resultante de la etapa #1) interacciona mediante su TCR con el complejo {epítopo-MHC-II} del linfocito B de la etapa #2, formándose un conjugado TH:B. El contacto entre ambas células permite el intercambio de señales químicas transducidas («reemitidas») al interior del linfocito B, lo que provoca cambios en el patrón de expresión génica. Las proteínas producidas por estos genes inducidos provocan la proliferación clonal del linfocito y, finalmente, su diferenciación a células plasmáticas secretoras de Ac y células B de memoria. (Una célula B que no recibe señales del TH queda anérgica).

El linfocito B puede actuar como célula presentadora de antígeno (APC) para los linfocitos TH, aunque cada uno reconoce distintos epítopos del mismo antígeno.

Su inmunoglobulina de membrana (mIg o BCR) tiene doble función: captar antígenos y desencadenar señales internas.

Fase 1: Activación del Linfocito TH

• Una célula APC presenta un epítopo en MHC-II a un linfocito TH virgen.
• Se producen dos señales clave:
  1. Reconocimiento del complejo MHC-II/epítopo por el TCR del TH.
  2. Señal coestimuladora: CD28 del TH se une a B7 de la APC.
• Las citoquinas secretadas (IL-1, IL-6) inducen la activación y proliferación del TH, generando clones capaces de colaborar con linfocitos B que presenten el mismo epítopo.

Fase 2: Reconocimiento del Antígeno por el Linfocito B

• El BCR del linfocito B se une específicamente al antígeno nativo, que es internalizado por endocitosis mediada por receptor.
• El Ag se degrada y algunos péptidos se presentan en MHC-II.
• Esta unión activa una cascada de señalización intracelular (fosforilaciones, activación de PLC, vías IP3 y DAG), que conduce a la activación de genes tempranos implicados en la activación y diferenciación posterior del linfocito B.

Fase 3: Formación del Conjugado TH:B e Intercambio de Señales

• El linfocito TH activado reconoce el complejo péptido-MHC-II en la membrana del linfocito B.
• Se forma un conjugado estrecho TH:B, estableciendo una comunicación célula a célula.
• Cambios en el linfocito TH:
  • Reorganiza su aparato de Golgi y microtúbulos hacia el linfocito B.
  • Secreta citoquinas de forma dirigida hacia el linfocito B.
  • Concentra moléculas de membrana en la zona de contacto, aumentando la duración y eficacia de la interacción.
• Resultado: Activación eficaz del linfocito B.

Fase 4: Efecto de las Señales del Linfocito TH sobre la Célula B

• El linfocito TH transmite señales al B a través de:
  • CD40L (en la membrana del TH) → se une al CD40 del B.
  • Citoquinas → secretadas de forma dirigida al B.
• Consecuencias de las señales:
  • El linfocito B sale del reposo (G0) y entra en ciclo celular (G1).
  • Se activa la síntesis de receptores para citoquinas, 12 horas tras el contacto con el Ag.
  • Las señales actúan como:
    • Señales de competencia: permiten iniciar el ciclo celular.
    • Señales de progresión/diferenciación: guían el destino funcional del B.

Rol de las Citoquinas en la Diferenciación del Linfocito B

Las citoquinas del linfocito TH (como IL-4, IL-6, IL-5, IL-10 e IFN-γ) se dirigen al linfocito B y desencadenan su activación:

• IL-4 permite que el B entre al ciclo celular y comience a dividirse.
• Con ayuda de otras citoquinas, el linfocito B se diferencia en:
  • Células plasmáticas productoras de anticuerpos.
  • Células B de memoria, responsables de la inmunidad duradera.

Memoria Inmunológica, Maduración de Afinidad y Cambio de Isotipo

Esta respuesta:

• Tiene memoria inmunológica.
• Mejora la afinidad de los anticuerpos con el tiempo.
• Presenta cambio de isotipo, según las citoquinas presentes:
  • IL-4 induce IgG1 e IgE.
  • TGF-β induce IgG2b e IgA.
  • IFN-γ induce IgG2a e IgG3.

Respuesta Humoral In Vivo

1. Entrada del Antígeno (Ag) y Activación Inicial

   • Vía de entrada del Ag:
     • Sangre → al bazo.
     • Tejidos → captado por ganglios linfáticos regionales.
     • Epitelios/mucosas → va al tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).
   • El Ag puede llegar solo (soluble) o transportado por células dendríticas o macrófagos.
   • Los linfocitos acceden al ganglio por:
     • Vasos linfáticos aferentes.
     • Desde la sangre por extravasación.

2. Desarrollo de la Respuesta Primaria

   • Paracorteza del ganglio linfático:
     • Células dendríticas activan linfocitos TH (MHC-II + péptidos).
     • Linfocitos B internalizan y procesan el Ag.
     • Linfocitos TH activados inducen activación en células B.
   • Dos destinos para células B:
     • Se diferencian en plasmáticas → secretan IgM e IgG.
     • Migran a folículos → originan centros germinales en folículos secundarios.

3. Formación del Centro Germinal

   • Centroblastos (proliferan sin mIg) → hipermutación somática en genes de Ig.
   • Centroblastos → centrocitos (con mIg) → selección por afinidad al Ag en células dendríticas foliculares.
   • Selección clonal:
     • mIg de alta afinidad → sobreviven (expresan Bcl-2).
     • mIg de baja afinidad → apoptosis (90%).

4. Diferenciación Final de Células B

   • Centrocitos seleccionados se diferencian en:
     • Plasmablastos → médula → células plasmáticas (vida corta, secretan Ac).
     • Células B de memoria → larga vida (>40 años), con mIg de mayor afinidad.

5. Desarrollo de la Respuesta Secundaria

   • El Ag reintroducido se une a Ac preexistentes → forma inmunocomplejos Ag-Ac.
   • Los inmunocomplejos son captados por células dendríticas foliculares en forma de iccosomas.
   • Células B de memoria de alta afinidad reconocen los iccosomas → procesan Ag → activación por TH → proliferan y se diferencian como en respuesta primaria, pero más rápida y eficaz.

Respuesta Frente a Antígenos Timo-Independientes

Estos antígenos inducen respuesta humoral en ausencia de contactos directos con linfocitos TH.

• Son moléculas poliméricas con epítopos repetitivos.
• La mayoría no son proteicos (lipopolisacárido, polisacáridos), por lo que no pueden procesarse y exponerse en el surco del MHC.
• Son resistentes a la degradación.

Antígenos Timo-Independientes Tipo 1 (TI-1)

• Son independientes de cualquier función de linfocitos TH.
• Altas concentraciones actúan como activadores policlonales de linfocitos B (mitógenos B), porque interaccionan con moléculas de la célula B diferentes de la mIg, eludiendo las dos señales tradicionales (contactos entre moléculas de membrana T y B, y citoquinas TH).
• Inducen secreción de IgM, pero sin maduración de afinidad, ni memoria, ni cambio de clase.
• Bajas concentraciones provocan una respuesta específica rápida, anterior a la respuesta timo-dependiente.

Ejemplo de Ag TI-1: lipopolisacárido (LPS) de bacterias Gram-negativas.

Antígenos Timo-Independientes de Tipo 2 (TI-2)

• Son macromoléculas altamente repetitivas (como cápsula de neumococo, flagelos bacterianos).
• Son multivalentes: provocan un gran entrecruzamiento de muchos receptores BCR del linfocito B.
• Junto con citoquinas de TH cercanos (sin contactos directos), provocan la activación monoclonal de un tipo de linfocito: la célula B CD5+.
• Son importantes contra bacterias capsuladas (Haemophilus, Streptococcus pneumoniae) difíciles de ingerir directamente por fagocitos.