Patrón Corporal: Fundamentos y Regulación

El patrón corporal se refiere al conjunto de instrucciones y mecanismos que dirigen la organización espacial de un organismo durante el desarrollo. Implica el control preciso del destino celular, la combinación de señales extracelulares con cascadas de regulación transcripcional, y el mantenimiento de patrones espaciales mediante el uso de límites y fronteras para generar regiones diferenciadas.

Establecimiento del Patrón Corporal en *Drosophila*

El desarrollo del patrón corporal en la mosca de la fruta (*Drosophila*) se establece a través de tres sistemas principales:

• Eje antero-posterior.
• Eje dorso-ventral.
• Sistema terminal.

Los genes que participan se clasifican en maternos (ARNm y proteínas depositados en el oocito) y cigóticos. Los genes maternos expresan y regulan a los genes GAP, que determinan regiones grandes del embrión. Estos, a su vez, regulan a los genes de la regla de los pares, que se expresan en bandas y darán lugar a los segmentos. Hay 14 bandas, donde cada una corresponde a un parasegmento con una región anterior y posterior que depende del gen *engrailed* (gen de polaridad del segmento que determina la parte posterior del segmento).

Las partes posteriores del parasegmento corresponden con la parte anterior del segmento. El gen *fushi-tarazu* se expresa en bandas pares y el gen *even-skipped* en impares. Los genes de la regla de pares y GAP se combinan para activar la expresión de los genes HOX, que están ordenados espacialmente según el eje antero-posterior. Existen 8 genes HOX divididos en dos complejos: antenapedia y bitorax. Una mutación en *bitorax* en el segmento T3 resulta en la formación de un segmento T2 en lugar de T3, y una mutación en *antennapedia* puede causar la aparición de dos pares de patas en la cabeza en lugar de antenas.

Sistema Antero-Posterior

La información para este eje está presente desde etapas tempranas. El ARNm de *oskar* se localiza en la parte posterior y el ARNm de *bicoid* en la parte anterior. *Bicoid* actúa como un morfógeno: una proteína difusible que, al generar un gradiente, activa diferentes genes.

• El orden del citoesqueleto mantiene la posición de estos ARNm.
• Los ARNm de *hunchback* (anterior) y de *caudal* están distribuidos por todo el oocito, pero sus proteínas solo se localizan en un lado.
• Bicoid es un activador de la transcripción de *hunchback* e inhibe la traducción de *caudal*.
• *Nanos*, localizado posteriormente, inhibe el efecto de *hunchback* bloqueando su traducción.

Entre los genes CIGÓTICOS, *Kruppel* se expresa en una franja central, activado por *hunchback*.

Sistema Terminal

El gen clave es el receptor *torso*, repartido uniformemente por la membrana del oocito. Necesita del ligando *trunk* para activarse. *Trunk* está distribuido por el espacio previtelino, entre las células foliculares y el oocito. Tras la fertilización, este ligando es cortado en los polos del embrión por una proteasa, liberándose y activando *torso*, lo que establece el sistema terminal.

Sistema Dorso-Ventral

El receptor Toll se activa y desencadena la formación del eje dorso-ventral. Durante la celularización, la proteína Dorsal está en todos los citoplasmas como un factor de transcripción no funcional.

• En las células ventrales, Toll se activa al unirse a *spätzle* (liberado en esta zona ventral), lo que provoca que Dorsal se active y entre en el núcleo (las células con Dorsal nuclear activan el patrón ventral).
• Genes CIGÓTICOS: Una vez formadas las células, Dorsal activa genes diana en la parte ventral. Dorsal activa a *twist* y *snail* ventralmente; *twist* se autoactiva y también activa a *snail*.
• Dorsal puede activar a *rhomboid*, pero *snail* reprime a *rhomboid*, por lo que en la zona más ventral no habrá *rhomboid* debido a los altos niveles de *snail*.
• *Dpp* se expresa en la parte más dorsal, ya que Dorsal es capaz de reprimirlo, señalizando hacia ventral. *SOG* actúa como antagonista de Dpp.

Establecimiento del Patrón en *Xenopus* y Pez Cebra

Tras la fertilización, una serie de vesículas del polo vegetal se desplazan, guiadas por microtúbulos, hacia la zona lateral que será la futura dorsal del organismo, dejando la zona opuesta como ventral. Estas vesículas contienen la proteína Dsh (Dishevelled), que se libera al citoplasma.

Dsh inhibe a la proteína GSK-3, la cual normalmente inhibe a la $eta$-catenina (vía WNT). Al estar Dsh presente, $eta$-catenina queda libre para entrar al núcleo y activar la transcripción. En la blástula, las células de esta zona tendrán $eta$-catenina activa en el núcleo y constituirán la parte dorsal.

Existen otros dos genes del polo vegetal:

• *Nodal*: Se activa cuando hay $eta$-catenina junto con VegT y Vg1, dando lugar a un gradiente (morfógeno).
• *BMP4*: También se activa mediante un gradiente, estando más activo en la zona ventral.

Chordin inhibe a BMP4 en la región dorsal, y existen otros inhibidores de Dorsal.

Procesos de Interacción Celular en el Desarrollo

Competición Celular

Las células son capaces de sensar si otras se reproducen y forman estructuras correctamente. Aquellas que funcionan mejor colonizan más espacio, mientras que las defectuosas pueden ser eliminadas durante el desarrollo celular.

Inducción

Es el proceso por el cual un grupo de células modifica el comportamiento de otro grupo mediante señales. Un ejemplo clásico es cómo la notocorda induce la formación del tubo neural, coordinando la formación de órganos.

Inducción de la Formación del Cristalino

Desde la vesícula óptica (células inductoras) se emite una señal hacia el ectodermo para que se invagine (células competentes). Si la vesícula óptica se desplaza, no se formará el cristalino porque las células receptoras no tienen la función adecuada en esa nueva localización. Si se extirpa la vesícula óptica, no habrá cristalino por ausencia de células inductoras.

Las células competentes requieren receptores y los elementos funcionales de la vía de señalización. *Pax6* es un factor de transcripción que hace competentes a las células del ectodermo para formar el cristalino y la retina embrionaria. Si *Pax6* está mutado, no se formará el cristalino aunque exista la señal inductora.

Inducción Yuxtacrina

Implica la interacción directa entre receptores de membrana de la célula inductora y receptores de membrana plasmática de la célula receptora.

Ejemplo en *Drosophila* (Disco Imaginal del Ala): Las células epiteliales determinadas forman el ala, la bisagra y parte del tórax. La vía Notch regula la formación de los pelos (tricomas) mediante un proceso de inhibición lateral. La proteína Delta (en la célula inductora) se une a Notch (en la célula vecina) y lo activa. Esta activación provoca que la célula receptora inhiba su propia especialización y, además, Notch inhibe la expresión de Delta en la membrana, evitando la activación de otras células adyacentes. Si una célula expresa más Delta, se establece un bucle de retroalimentación positiva que consolida su estado, inhibiendo la especialización de las vecinas.

Inducción Paracrina

Implica factores de crecimiento y diferenciación que recorren distancias cortas desde la célula inductora hasta alcanzar el receptor de membrana de la célula receptora. La señal recibida llega al núcleo y activa factores de transcripción.

Familias de Factores Paracrinos

• Familia del factor fibroblástico FGF: Cada factor tiene funciones diversas (ej. FGF2 en angiogénesis, FGF3 en hueso y cartílago). Sus receptores son tirosina quinasa; al unirse el ligando, se activa una cascada de fosforilación que envía señales al núcleo. Este factor es inductor de proliferación.
• Vía EGFR: Receptor tirosina quinasa, esencial para el crecimiento del disco imaginal del ala. Esta vía se apaga cuando las células se diferencian e interviene en la formación de fotorreceptores de los omatidios. La célula inicial (F8) secreta el ligando Spitz (ligando) a la matriz, activando receptores EGFR en las células cercanas (determinadas como F2 y F5). F8 también secreta el inhibidor Argos.
• Familia Hedgehog (Hh): Es un morfógeno con gradiente. Es una proteína con modificaciones lipídicas que establece patrones y límites entre tejidos, actuando en genes de polaridad. Su receptor normalmente inhibe la vía; solo cuando el ligando se une, deja de inhibir. En *Drosophila*, Hh actúa dando polaridad a los segmentos y activa a Dpp, que también participa en la diferenciación.
• Familia WNT: Implicada junto con Hedgehog en la polaridad de segmentos y también promueve la proliferación; su desregulación puede dar lugar a tumores.
• Superfamilia TGF-$eta$.

Inducción Endocrina

Implica hormonas que recorren distancias largas a través del torrente sanguíneo (o linfa) desde la célula inductora hasta alcanzar el receptor de la célula diana.

• En insectos, las hormonas pueden provocar cambios de estadio, como la entrada en pupa, regulando la metamorfosis.
• Ejemplos en plantas: Auxinas, citoquininas, giberelinas, etileno y Ácido Abscísico (ABA).
• Ejemplos en animales: Hormonas de crecimiento, hormonas tiroideas, testosterona.