Conceptos Fundamentales de Genética

GEN: Secuencia de ADN que da lugar a un producto funcional de ARN.

MUTACIÓN: Cambio heredable en el ADN.

Mutación Puntual y sus Efectos

MUTACIÓN PUNTUAL: Cambio de un solo par de nucleótidos en una secuencia de ADN.

Estas mutaciones pueden tener uno de los tres efectos siguientes:

1. Mutación Silenciosa (o Neutra): La sustitución de una base altera el codón, pero este sigue produciendo el mismo aminoácido. No hay un cambio a nivel de expresión de la proteína.
   • Aclaración: Esto es posible porque el código genético tiene redundancia (varios codones codifican para el mismo aminoácido). Siempre implica un cambio en el ADN.
2. Mutación de Sentido Erróneo (Missense): La sustitución de una base da lugar a un aminoácido diferente. Esta mutación produce un cambio en la proteína, alterando su conformación (estructura tridimensional).
3. Mutación Sin Sentido (Nonsense): La sustitución de una base produce un codón de terminación (codón stop), causando que la proteína se trunque prematuramente.

Clasificación Funcional de las Mutaciones

• Mutaciones con Ganancia de Función: Producen una nueva función del gen o proteína. Implican un cambio cualitativo en la función de la proteína codificada por un gen.
• Pérdida de Función: Una mutación causa que el gen o la proteína codificada pierda su función original.

Cambio del Marco de Lectura (Frameshift)

Se refiere a los cambios en el ADN (adiciones o deleciones) que no son divisibles por tres. Esto altera la forma en que el ribosoma lee los tripletes de nucleótidos a partir de un codón de inicio determinado (generalmente AUG).

Consecuencias: Puede resultar en que la proteína se trunque (por la generación de un codón de stop previo) o que cambie completamente su secuencia de aminoácidos, perdiendo su función.

Alelos y Genotipos

• Alelo: Variantes de un gen presentes en la población. La diversidad alélica está determinada por el polimorfismo (diferentes formas). Un gen puede tener diferentes modificaciones que no alteran su función.
• Homocigoto: Individuos que poseen dos alelos similares de un gen específico.
• Heterocigoto: Individuos que poseen dos alelos diferentes para un gen específico.
• Hemicigoto: Individuos que poseen un solo alelo de un gen (ej. genes ubicados en un único cromosoma X en los varones).
• Heterocigoto Compuesto: Individuos que poseen dos mutaciones diferentes en el mismo locus (la ubicación del gen). Nota: Un rasgo puede estar determinado por varios genes ubicados en un rasgo.

Dominancia y Recesividad

La dominancia es una relación entre alelos de un mismo gen, que se puede dar en tres posibles combinaciones de alelos (genotipos AA, Aa y aa).

• Dominancia: Predominio de un alelo sobre otro que, aunque esté presente, no llega a manifestarse externamente. El alelo dominante se manifiesta en el fenotipo (AA o Aa).
• Recesividad: Característica del alelo recesivo de un gen que no se manifiesta cuando está presente el alelo dominante. Para que este alelo se observe en el fenotipo, el organismo debe ser homocigoto para ese gen (aa).

Penetrancia Genética

• Penetrancia: Proporción de los individuos con una mutación patológica que presentan manifestaciones clínicas. Se calcula como un porcentaje.
• Penetrancia Incompleta: Es la probabilidad de que una persona que tiene una mutación específica (genotipo) que causa una enfermedad genética no presente las características de esa enfermedad (fenotipo).
• Penetrancia Completa: Ocurre cuando el 100% de las personas con la mutación tienen las características de la enfermedad.

Estructura y Replicación del ADN

ADN, Genoma y Cromosomas

El ADN transporta la información hereditaria de la célula. Codifica la información en el orden o la secuencia de los nucleótidos a lo largo de cada cadena.

• El conjunto completo de la información en el ADN de un organismo recibe el nombre de genoma.
• En las células eucariotas, las moléculas largas de ADN bicatenario se compactan en estructuras llamadas cromosomas. Esta compactación es realizada por proteínas especializadas que se unen al ADN y lo pliegan, permitiendo que el ADN permanezca accesible a las enzimas que lo duplican, reparan y dirigen la expresión de sus genes.

Mecanismo de Replicación del ADN

La replicación del ADN produce dos dobles hélices completas idénticas a partir de la molécula original.

Replicación Semiconservadora

Cada doble hélice de ADN hija contendrá una de las cadenas originales (antigua) más una cadena que es completamente nueva. Este estilo de replicación se llama semiconservadora.

La Horquilla de Replicación

Las moléculas de ADN en proceso de replicación contienen uniones con forma de Y que se denominan horquillas de replicación. En estas horquillas, la maquinaria de replicación se mueve a lo largo del ADN, abre las dos cadenas y utiliza cada cadena como un molde para producir una cadena hija nueva.

• La enzima clave es la ADN polimerasa, que sintetiza el ADN nuevo.
• La horquilla de replicación es asimétrica.

Síntesis de Cadenas

• Cadena Adelantada (Leading Strand): La cadena de ADN que se sintetiza de manera continua.
• Cadena Retrasada (Lagging Strand): La cadena de ADN que se sintetiza de manera discontinua.
• Fragmentos de Okazaki: Segmentos pequeños de ADN que se sintetizan de manera discontinua en la cadena retrasada. Estos son posteriormente unidos para formar una cadena nueva continua.

Telómeros

Cuando la horquilla de replicación se aproxima al extremo de un cromosoma lineal, la maquinaria de replicación encuentra un problema para establecer el cebador de ARN necesario. Los TELÓMEROS permiten completar la síntesis de ADN en los extremos de los cromosomas eucariotas.

Reparación del ADN: Recombinación Homóloga

La recombinación homóloga es un mecanismo crucial que permite la reparación perfecta de las roturas del ADN bicatenario.

Este es el método preferido para reparar roturas de doble cadena que surgen poco después de que el ADN ha sido replicado, pero antes de que la célula se haya dividido.

Mecanismo Básico

La reparación comienza cuando una nucleasa genera extremos de cadena simple en la rotura. Con la ayuda de enzimas especializadas, una de estas cadenas simples luego “invade” el ADN bicatenario homólogo al formar apareamiento de bases, creándose un punto de ramificación. El punto de ramificación luego “migra”. La reparación se completa por síntesis de ADN adicional, seguida por la ligación del ADN. El resultado son dos hélices de ADN intactas, donde la información genética de una se utilizó como molde para reparar la otra.

Elementos Genéticos Móviles

• Transposón (Elemento Genético Móvil): Segmentos cortos de ADN que se pueden mover de una localización a otra en el genoma. También se lo conoce como “información genética viajera”.
• Retrotransposón: Tipo de elemento transponible que se mueve al ser transcripto primero a una copia de ARN que, después, es reconvertida a ADN por una transcriptasa inversa e insertada en otra parte del cromosoma.