Toxicocinética

La toxicocinética estudia el proceso que sufre un tóxico o xenobiótico a través del tiempo en un organismo mediante la absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Vías de Absorción

En la absorción, las vías de absorción pueden ser piel y mucosas, inhalatoria o gastrointestinal.

Factores que Influyen en la Absorción

Piel y Mucosas

• Estado de la piel: intacta o dañada
• Hidratación
• Propiedades físico-químicas del compuesto: solubilidad, peso molecular
• Tiempo de contacto
• Irrigación sanguínea
• Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares

Vía Gastrointestinal

• La ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas
• El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado
• Esta ruta conduce al tóxico por la vena que va al hígado, donde pueden ocurrir modificaciones de la molécula del tóxico
• Vaciamiento gástrico
• Ayuno

Vía Inhalatoria

• Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo
• El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el sistema nervioso central y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que puede ir directamente al torrente sanguíneo

Mecanismos de Absorción

La absorción consiste en el paso de un xenobiótico desde el exterior a los fluidos biológicos (sangre, linfa, líquido cefalorraquídeo). Para ello, el producto en disolución ha de atravesar una serie de membranas a partir de las vías de absorción que limitan con el medio externo.

Las sustancias pueden atravesar las membranas biológicas por cinco mecanismos:

Filtración

• Se produce como consecuencia de gradientes de concentración y obligada por la presión
• Las condiciones que limitan la filtración son el tamaño de la partícula (que debe ser inferior al del poro), los diferentes tejidos biológicos poseen poros de muy distinto diámetro, y la liposolubilidad
• Es un mecanismo más importante para la excreción por vía renal (medio acuoso) mediante la filtración de las moléculas hidrosolubles

Difusión Pasiva

• Disolución en los constituyentes grasos de la membrana
• Impulsado por la diferencia de concentraciones
• No necesita energía
• Es el mecanismo más importante desde el punto de vista toxicológico para los procesos de absorción, distribución y fijación

Transporte Activo

• Consumo de energía
• Capacidad para hacer que pasen las sustancias en contra del gradiente de concentración
• Por ello, frecuentemente se denomina «bombas» a este sistema
• Son las bombas de expulsión que, mediante moléculas transportadoras y con el consumo de ATP, extraen sustancias de la célula al espacio extracelular

Difusión Facilitada

Utiliza como mediadores grandes moléculas de proteínas de la membrana celular que son específicas para cada sustrato.

Se unen a una molécula de este y, mediante un cambio de conformación molecular y posterior liberación, ayudan al sustrato a pasar de un lado a otro de la membrana. Estas proteínas reciben el nombre de transportadores y de canales en el caso de los iones.

Características de estas moléculas son:

• Alta selectividad para las sustancias transportadas (distingue incluso enantiómeros)
• Saturabilidad
• Acción o inactividad ante la presencia de otras sustancias
• Influenciables por la temperatura

Endocitosis

Mediante invaginación de la membrana plasmática, engloba moléculas y partículas en un proceso dependiente de ATP y de iones calcio.

Es un mecanismo importante desde el punto de vista toxicológico.

Sus características son:

• Alta selectividad para la sustancia transportada
• Saturabilidad
• Activación o inactivación ante la presencia de otras sustancias
• Influenciables por la temperatura

Compartimentos y Orden de los Procesos

Los compartimentos son tejidos o sitios del cuerpo donde los tóxicos se hallan de forma homogénea. El orden de los procesos es una expresión matemática que describe la velocidad de cambio en la concentración de un tóxico en un compartimento, que pueden ser de tres tipos:

Orden 0: La velocidad de cambio es constante y no depende de otros factores. Son procesos enzimáticos saturables, muy frecuentes en toxicología.

Orden 1: La velocidad de cambio varía de acuerdo con la concentración del tóxico (difusión pasiva y filtración).

Orden 2: La velocidad de cambio varía con la concentración aún más que los de orden 1, pero no son frecuentes en toxicología.

Distribución y Fijación

Es el proceso mediante el cual el tóxico pasa de la sangre hacia los tejidos/compartimentos y está dado principalmente por difusión pasiva, teniendo como factores relevantes la liposolubilidad y el peso molecular.

Se distribuyen en dos compartimentos:

1) Compartimento Central: sangre y órganos muy perfundidos como el cerebro, corazón, pulmón, hígado y riñón (distribución inmediata)

2) Compartimento Periférico: músculo, piel, tejido adiposo y hueso (distribución lenta)

Después de un tiempo, entre estos dos sitios se establece un estado de equilibrio.

Distribución

En los procesos de distribución se diferencian dos fases:

Fase Alfa: Las sustancias se difunden velozmente hacia los tejidos, disminuyendo la concentración en el plasma.

Fase Beta: Se da por la difusión lenta, por el hecho de que el tóxico alcanza un equilibrio (se relaciona con la fase de eliminación).

Transporte en Sangre

Algunos xenobióticos se pueden transportar disueltos en el agua plasmática; otros van unidos a proteínas (albúmina de PM igual a 69.000) que se unen a iones y moléculas pequeñas.

Las moléculas apolares y liposolubles se unen a las lipoproteínas alfa y beta por disolución en el componente lipídico.

Otras sustancias y elementos como el plomo se transportan fijados al estroma de los hematíes.

Los grupos ionizados de las proteínas, preferentemente la albúmina y también las globulinas, pueden reaccionar tanto con iones positivos como negativos (básicos o ácidos), pero se producen uniones iónicas muy débiles y reversibles.

En esta forma de unión proteica, los fármacos no son activos, sino que tienen que liberarse para poder actuar sobre los receptores.

Así, el déficit de proteínas circulantes (como en caso de enfermedades hepáticas o renales, malnutrición, infecciones sépticas o quemaduras extensas) mantiene en forma libre al fármaco, incrementando sus efectos tóxicos.

Las proteínas plasmáticas circulantes y las tisulares, tanto de superficie como intracelulares, fijan la mayoría de los xenobióticos por absorción mediante enlaces estables pero reversibles.

Factores de Distribución

Los lípidos intra y extracelulares (triglicéridos, fosfolípidos, esteroides) retienen o transportan xenobióticos por disolución.

Algunos xenobióticos hidrosolubles que no atraviesan las membranas celulares se retienen en el plasma y el tejido extracelular.

La fijación de los xenobióticos a las proteínas plasmáticas es generalmente reversible porque consiste en uniones de débil energía y muy raramente covalentes.

El principal factor que condiciona la distribución es la diferente irrigación sanguínea de los distintos órganos. Así, el cerebro, que constituye solo el 2% del peso corporal, recibe el 16% del envío cardíaco.

Biodisponibilidad

Indica la velocidad y cantidad relativa del fármaco que alcanza intacto la circulación general. Por tanto, señala:

• La cantidad del principio activo disponible en el lugar de acción
• La velocidad con la que se hace disponible en este lugar

La biodisponibilidad absoluta de un producto se determina comparando los niveles sanguíneos y la excreción urinaria después de una administración.

En la biodisponibilidad relativa se comparan dichos niveles plasmáticos y urinarios de un producto con los de otro absorbido por la misma vía.

Cuando los productos administrados en la misma dosis presentan la misma biodisponibilidad, se dice que son bioequivalentes.

Volumen de Distribución (VD)

Relaciona la cantidad de droga presente en el cuerpo y la cantidad de droga presente en el plasma.

El VD representa una constante para cada tóxico. Aquellas sustancias que permanezcan en el plasma representarán VD bajos.

El volumen de distribución depende de:

A) El volumen de líquido en el que se disuelve el xenobiótico, por lo que depende de cada producto y cada individuo.

B) La fijación a los tejidos.

Vida Media

Es el tiempo que tarda la concentración plasmática (o la cantidad de droga en el cuerpo) en reducirse a la mitad, y esto depende del clearance (aclaramiento o depuración) y del VD.

Se requieren 4 vidas medias para eliminar alrededor del 94% de la droga o tóxico. La vida media es igual a 0.693 * VD / clearance.

Fijación

Localización, Acumulación o Fijación

La sangre distribuye los xenobióticos por todos los tejidos del organismo que, de acuerdo con sus afinidades físico-químicas, los retienen en mayor o menor grado. Esta retención puede ser de dos tipos:

A) En los tejidos sensibles al fármaco o lugares de acción (localización).

B) En tejidos de acumulación o almacenamiento, lo que supone una retención que impide ejercer la acción principal del fármaco. Por ejemplo, el flúor acumulado en los huesos no actúa como tóxico enzimático o cardíaco, pero provoca fragilidad ósea.

La irrigación es fundamental para la recepción de los fármacos por un órgano.

Un ejemplo de esto es la rápida penetración en el cerebro de los anestésicos liposolubles como el ciclopropano o el óxido nitroso.

Las sustancias liposolubles se depositan y almacenan en tejido nervioso y depósitos grasos; las sustancias coloidales, en el sistema retículo endotelial; y los metales, en los huesos y riñón.

Las sustancias pueden acumularse en algunos tejidos y ser cedidas al torrente sanguíneo de forma lenta, de manera que la concentración de la droga en su lugar de acción resulta sostenida y sus efectos prolongados.

Metabolismo

Proceso por el cual los tóxicos son modificados por el organismo para producir moléculas más hidrosolubles y así eliminarlos eficientemente. Si el tóxico no es hidrosoluble, la biotransformación lo hará soluble, y cuando eso no ocurre, se acumulará en el tejido graso.

Las reacciones pueden ser:

• Reacción de Fase 1 (de activación): Convierte la sustancia en un metabolito polar por oxidación, reducción o hidrólisis, y el metabolito puede ser más activo, menos activo o inactivo.
• Reacción de Fase 2 (de conjugación): Produce el acoplamiento de la sustancia y/o su metabolito a un sustrato endógeno como el ácido glucurónico, la glicina o el anión sulfato para aumentar la hidrosolubilidad.

Sitios de Biotransformación

Los procesos de biotransformación ocurren fundamentalmente en el hígado y, en menor medida, en el plasma, riñón, pulmón e intestino.

Podemos dividirlos en dos sistemas: el sistema microsomal (retículo endoplasmático liso hepático) y el sistema no microsomal (enzimas solubles presentes en las demás células del plasma y cuerpo).

Eliminación

Los tóxicos se excretan del organismo sin modificarse o como metabolitos. La excreción de los tóxicos se efectúa por medio de la orina, bilis, heces y una proporción de los compuestos volátiles por el aire espirado. Menores cantidades se eliminan por la leche, sudor y la saliva.

El riñón es el órgano más importante de eliminación. Las sustancias eliminadas por heces son principalmente drogas ingeridas no absorbidas o metabolitos excretados por la bilis no reabsorbidos en el tracto intestinal.

Por la vía pulmonar se excretan los gases tóxicos y anestésicos.

Por la leche materna pueden excretarse sustancias potencialmente tóxicas para el recién nacido.

Excreción Renal

Los mecanismos de excreción en el túbulo renal implican tres procesos:

• Filtración glomerular
• Secreción tubular
• Reabsorción tubular

Algunas características de las sustancias, tales como su unión a proteínas, tasa de filtración y la hidro o liposolubilidad, modifican su eliminación.

El pH urinario ácido facilita la eliminación de compuestos básicos, y el pH urinario básico facilita la eliminación de compuestos ácidos.

Excreción Biliar

A través de la bilis, el hígado excreta sustancias de elevado peso molecular, ya sean polares o apolares, no ionizadas, catiónicas o aniónicas.

La excreción se realiza con un alto gradiente de concentración por un proceso activo. Se logra gran concentración en la bilis, donde las sustancias se hallan 20-500 veces más concentradas que en el plasma.

El tóxico, una vez en el intestino, puede volver a ser absorbido, a veces por liberación de los conjugados por acción de la flora intestinal. Se establece así un ciclo enterohepático que impide o retrasa la eliminación de la droga por las heces y vuelve a provocar efecto.

Excreción Salival

La saliva es un ultrafiltrado del fluido intersticial cuyo 99% es agua, con un pH de 5.8 a 7.0 en el humano. Aunque por estimulación de la secreción aumentada, la proporción de bicarbonato sube el pH hasta 8.0.

La excreción por vía salival es un tema de interés recurrente, sobre todo con fines analíticos, tanto con carácter toxicológico como de monitorización, especialmente por la facilidad de obtención de la muestra. En ella se encuentran los fármacos hidrosolubles en forma libre.

Toxicodinamia

Para que un tóxico cause un daño, en primer lugar se debe estar expuesto a él, y en segundo lugar, el tóxico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa.

Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el período de exposición del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusividad a través de las membranas celulares y/o facilitando su excreción.

Definición

Definición: Estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los tóxicos y sus mecanismos de acción.

La toxicodinamia se refiere a la interacción de los tóxicos (moléculas, iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o dentro de ellas (receptores), con el resultado último de un efecto tóxico.

Se caracteriza por la presencia en sitios específicos del agente tóxico o de su producto de biotransformación. Al interactuar con moléculas orgánicas, producen alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales que caracterizan el proceso de intoxicación.

Mecanismos de Acción

Los mecanismos de acción pueden ser:

• A) Mecanismo mediado por receptores: Son de acción específica, siempre de carácter específico.
• B) Mecanismo no mediado por receptores: Poseen acciones específicas e inespecíficas.
• C) Procesos desencadenados por reacciones inmunitarias: A través de mecanismos mediados y no mediados por receptores, y con acciones específicas e inespecíficas.

Receptor

Macromoléculas diferenciadas cuya interacción con un fármaco da lugar a un efecto biológico.

Un receptor debe poseer las siguientes características:

• A) Especificidad: Cada receptor debe tener afinidad por un tipo de ligando, y el efecto biológico que se genera con esta unión debe ser idéntico para cada pareja. Sin embargo, la especificidad no es absoluta.
• B) Reversibilidad: La unión ligando-receptor puede ser transitoria, es decir, disociable y capaz de liberar al receptor con capacidad para uniones posteriores. La reversibilidad es propia de la acción benéfica de los medicamentos. Cuando la unión es irreversible, suele producirse efectos tóxicos.