La Inflamación Aguda: Respuesta y Componentes

La inflamación aguda es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de respuesta del huésped. Comprende tres componentes mayores:

• Alteraciones en el calibre vascular: aumentan el flujo sanguíneo.
• Cambios estructurales en la microvasculatura: permiten que proteínas plasmáticas y leucocitos abandonen la circulación.
• Migración, acumulación y activación de leucocitos: en el foco de la lesión.

Diferencias entre Exudado, Trasudado y Edema

Un exudado es un líquido extravascular inflamatorio que tiene una elevada concentración de proteínas plasmáticas y leucocitos, donde está implicada una alteración en la permeabilidad normal de los vasos sanguíneos en el área de lesión. Un trasudado es un líquido con bajo contenido de proteínas que sucede como un desequilibrio osmótico e hidrostático a través de la pared del vaso.

El edema es la acumulación de líquido plasmático en el espacio intersticial, sea exudado o trasudado, mientras que el pus es un líquido exudado que contiene células muertas, microbios y leucocitos.

Las reacciones de inflamación aguda pueden suscitarse por infecciones microbianas, traumatismos, agentes físicos y químicos, necrosis tisular, reacciones de hipersensibilidad y cuerpos extraños.

Cambios Vasculares en la Inflamación

Los cambios vasculares ocurren en el siguiente orden: ocurre una vasodilatación inducida por varios mediadores químicos que actúan sobre el músculo liso vascular, abriéndose nuevos lechos capilares, aumentando el flujo sanguíneo local y provocando un eritema y calor. Luego aumenta la permeabilidad de los vasos permitiendo derrame de exudado en el intersticio. Después hay una concentración de glóbulos rojos y aumento de la viscosidad sanguínea, haciendo el flujo más lento y provocando estasis; conforme aparezca ésta, los leucocitos irán marginándose a lo largo del endotelio para su posterior migración al espacio extravascular.

La pérdida de proteínas del plasma reduce la presión osmótica intravascular y aumenta la presión osmótica extravascular, además de un aumento de la presión hidrostática debido al aumento del flujo vascular, con lo que aumenta la salida de líquido y se forma edema.

Mecanismos de Permeabilidad Endotelial

Existen algunos mecanismos por los que el endotelio se hace permeable a la inflamación:

• Formación de hiatos endoteliales en vénulas: debido a que éstas tienen una mayor densidad de receptores para mediadores químicos. La unión mediador-receptor desencadena una señalización intracelular que fosforila proteínas contráctiles y genera contracción de células endoteliales. El TNF e IL-1 aumentan la permeabilidad vascular con una duración mayor a la de la histamina.
• Lesión endotelial directa: existe un daño endotelial directo por parte del estímulo agresor, empezando la extravasación después de la lesión.
• Extravasación prolongada retardada: aumento en la permeabilidad del vaso resultado del efecto directo del agresor, dando lugar a un efecto retardado a la célula endotelial o por efecto de citocinas.
• Lesión endotelial mediada por leucocitos: una vez adheridos al endotelio, pueden segregar oxígeno tóxico y otros materiales nocivos que causan lesión o desprendimiento endotelial.
• Aumento de transcitosis: ocurre generalmente por canales en la célula endotelial, activados por VEGF y otros mediadores.
• Extravasación de nuevos vasos sanguíneos: durante la angiogénesis, mientras no madure la célula endotelial, existirá una permeabilidad constante mediada por VEGF.

Acontecimientos Celulares: Extravasación de Leucocitos y Fagocitosis

La secuencia que siguen los leucocitos para llegar al tejido intersticial es la siguiente:

• En la luz hay una marginación, rodadura leucocitaria y adhesión con las células endoteliales.
• Diapédesis (transmigración).
• Migración a la zona de lesión mediante quimiotaxis.

En estado de estasis, los eritrocitos circulando en la parte central de la luz hacen que los leucocitos se posicionen en la periferia vascular, proceso denominado marginación. Después los leucocitos ruedan sobre las células endoteliales (rodadura) hasta que se detienen en un punto específico, pasando a una pavimentación transitoria, hasta que finalmente insertan seudópodos en uniones interendoteliales, atraviesan la membrana basal segregando colagenasas y se ubican en el espacio intersticial.

Adhesión y Transmigración del Leucocito

La adhesión y transmigración están reguladas por la unión de moléculas complementarias. Los receptores pertenecen a:

1. Selectinas: familia de proteínas transmembrana que provocan el fenómeno de rodadura debido a su baja afinidad.
2. Inmunoglobulinas: incluyen ICAM y VCAM, que fungen como ligandos para las integrinas.
3. Integrinas: glucoproteínas heterodiméricas que se unen a ligandos en células endoteliales y matriz extracelular (MEC).
4. Glucoproteínas de tipo mucina: como el heparán sulfato, sirven como ligandos para moléculas como CD44.

El reclutamiento involucra varios pasos: mediadores como la histamina estimulan la selectina P. Los macrófagos segregan TNF e IL-1, que inducen la expresión de selectina E y ligandos para integrinas (VCAM e ICAM). Las quimiocinas activan las integrinas de los leucocitos (VLA-4 y LFA-1) a un estado de alta afinidad, provocando una unión firme. Finalmente, la molécula PECAM (CD31) facilita la migración a través de los espacios interendoteliales.

En la inflamación aguda predominan los neutrófilos inicialmente, seguidos de los monocitos. Los neutrófilos son más numerosos pero tienen una vida corta, entrando en apoptosis tras 24-48 horas.

Quimiotaxis y Activación de Leucocitos

La quimiotaxis es una locomoción orientada por un gradiente químico. Sustancias exógenas (toxinas) y endógenas (C5a, LTB4) actúan como quimioatrayentes uniéndose a receptores de proteínas G. Esto activa la polimerización de la actina, permitiendo que la célula extienda filópodos para moverse.

Mecanismos de Activación

La activación induce respuestas funcionales como:

• Producción de metabolitos del ácido araquidónico.
• Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales.
• Activación del estallido oxidativo.
• Secreción de citocinas reguladoras.

Los leucocitos utilizan receptores específicos: receptores tipo Toll (para LPS bacteriano), receptores de proteínas G (para residuos N-formilmetionil y quimiocinas), receptores para citocinas (como IFN-gamma) y receptores para opsoninas (anticuerpos IgG y proteínas del complemento) que facilitan la fagocitosis.

El Proceso de Fagocitosis

La fagocitosis implica tres pasos distintos:

1. Reconocimiento y unión: Mediante receptores de manosa y receptores limpiadores (scavengers). La eficacia aumenta con la opsonización.
2. Interiorización: Formación de seudópodos que encierran la partícula en un fagosoma, el cual se funde con el lisosoma.
3. Muerte y degradación: Depende de mecanismos de oxígeno. La NADPH oxidasa genera anión superóxido y peróxido de hidrógeno. El sistema H2O2-mieloperoxidasa-haluro es el bactericida más eficaz. También existen mecanismos independientes de oxígeno (lisozima, lactoferrina).

Liberación de Productos y Lesión Tisular

Los leucocitos liberan enzimas y radicales libres al espacio extracelular, lo que puede causar daño tisular colateral. Tras cumplir su función, los neutrófilos sufren apoptosis y son eliminados por macrófagos.

Defectos en la Función Leucocitaria

• Defectos en la adhesión.
• Síndrome de Chédiak-Higashi: defecto en la función del fagolisosoma.
• Enfermedad granulomatosa crónica: defectos en la actividad microbicida.
• Supresión de la médula ósea.

Mediadores Químicos de la Inflamación

Los mediadores se originan en el plasma (precursores) o en las células (gránulos o síntesis de novo). Tienen vida corta y pueden amplificar la respuesta.

Aminas Vasoactivas

• Histamina: liberada por mastocitos; produce dilatación arteriolar y aumenta la permeabilidad venular vía receptores H1.
• Serotonina: presente en plaquetas; tiene acciones similares a la histamina.

Proteínas Plasmáticas

• Sistema del Complemento: Cascada enzimática que culmina en el complejo de ataque a la membrana (CAM). C3a y C5a (anafilotoxinas) son cruciales para la inflamación.
• Sistema de las Cininas: Libera bradicinina, responsable del dolor y aumento de permeabilidad.
• Sistema de Coagulación: La trombina es el eslabón principal, activando receptores PAR que desencadenan inflamación.

Metabolitos del Ácido Araquidónico

Derivados de fosfolípidos de membrana por acción de fosfolipasas:

• Vía Ciclooxigenasa (COX): Produce prostaglandinas. PGE2 media el dolor y la fiebre. COX-1 tiene funciones homeostáticas, mientras que COX-2 se induce en la inflamación.
• Vía Lipoxigenasa: Produce leucotrienos (LTB4 es un potente quimiotáctico) y lipoxinas (reguladores negativos que ayudan a la resolución).

Los fármacos como los AINE inhiben la COX, mientras que los glucocorticoides tienen un espectro más amplio al inhibir la fosfolipasa A2 y la expresión de citocinas.

Citocinas y Quimiocinas

El TNF y la IL-1 son los mediadores principales. Inducen la expresión de moléculas de adhesión y respuestas sistémicas (fiebre, anorexia). Las quimiocinas se dividen en cuatro grupos (C-X-C, C-C, C, CX3C) y dirigen el tráfico leucocitario.

Otros Mediadores Importantes

• Factor Activador de Plaquetas (PAF): induce agregación, vasodilatación y aumento de permeabilidad.
• Óxido Nítrico (ON): vasodilatador y microbicida; reduce la adhesión leucocitaria (mecanismo compensatorio).
• Neuropéptidos: como la sustancia P, transmiten señales de dolor y regulan la permeabilidad.

Resultados y Patrones de la Inflamación Aguda

La inflamación aguda puede resultar en:

1. Resolución completa: restauración de la normalidad.
2. Fibrosis: sustitución por tejido conectivo tras gran destrucción o exudado fibrinoso.
3. Progresión a inflamación crónica: por persistencia del agente nocivo.

Patrones Morfológicos

• Inflamación serosa: acumulación de líquido con pocas proteínas (ej. ampolla por quemadura).
• Inflamación fibrinosa: exudado con gran cantidad de fibrina; puede llevar a cicatrización.
• Inflamación supurativa (purulenta): formación de pus y abscesos.
• Úlceras: excavación por desprendimiento de tejido necrótico.

Inflamación Crónica

Es una respuesta de duración prolongada donde coexisten la inflamación activa, la destrucción tisular y los intentos de reparación. Se caracteriza por infiltrado de células mononucleares (macrófagos, linfocitos, células plasmáticas).

El Papel del Macrófago

Es la célula dominante. Los macrófagos activados secretan productos que eliminan agentes pero también dañan tejidos. Su acumulación persiste por reclutamiento continuo, proliferación local o inmovilización.

Inflamación Granulomatosa

Patrón distintivo caracterizado por granulomas: agregados de macrófagos transformados en células epitelioides. Pueden ser de cuerpo extraño o inmunitarios (ej. tuberculosis).

Efectos Sistémicos de la Inflamación

Conocidos como respuesta de fase aguda:

• Fiebre: producida por pirógenos que estimulan prostaglandinas en el hipotálamo.
• Proteínas de fase aguda: (PCR, fibrinógeno) sintetizadas en el hígado por estímulo de la IL-6.
• Leucocitosis: aumento de glóbulos blancos en sangre.
• Sepsis y Shock Séptico: respuesta extrema con hipotensión, coagulación intravascular diseminada y fallos orgánicos.

Consecuencias de una Respuesta Anómala

La inflamación defectuosa aumenta la susceptibilidad a infecciones y retarda la curación. Por el contrario, la inflamación excesiva es la base de enfermedades alérgicas, autoinmunes y trastornos crónicos que dañan los propios tejidos del huésped.