Manejo del Paciente con Alergia

La alergia es una reacción excesiva o una respuesta anormal del sistema inmunológico a sustancias inocuas, mediada por inmunoglobulina IgE.

Diagnóstico Clínico

Presentación Clínica

Identificar la localización, características y frecuencia de los síntomas, así como los factores que alivian o exacerban el problema.

Factores que Alivian o Exacerban el Problema

• Variación estacional de los síntomas.
• Respuesta a medicamentos en anteriores ocasiones.
• Reacciones a exposiciones específicas e inespecíficas (mascotas, humo, perfume, gases irritantes, cambios de temperatura, alimentos, medicamentos, etc.).

Antecedentes Ambientales

Las exposiciones ambientales relevantes comunes pueden no ser evidentes para el paciente. Algunas preguntas típicas que pueden ayudar a identificarlas son:

• Localización de la vivienda (rural, urbana, suburbana).
• Exposición laboral.
• Pasatiempos y deportes.
• Presencia de daño por agua o moho visible en el hogar o el sitio de trabajo.
• Presencia de mascotas.
• Antigüedad del colchón/ropa de cama.
• Antigüedad de las alfombras de la casa.

Antecedentes Familiares

Las enfermedades alérgicas tienen un fuerte componente hereditario:

• El antecedente de atopia de rinitis alérgica aumenta 1.84 (1.16-2.94) veces la probabilidad de rinitis alérgica en un niño de 6 años.
• El antecedente de atopia aumenta 2.72 (1.19-6.18) veces la probabilidad de asma en un niño de 6 años.
• El antecedente materno de atopia aumenta 1.58 (1.01-2.47) y 1.99 (1.43-2.78) veces el riesgo de eccema en un niño de 6 meses.
• El índice de predicción de asma (IPA), validado para asma infantil, incluye al asma hereditario como un criterio clínico fundamental para predecir asma en etapas ulteriores de la infancia.

Antecedentes de Alergia Alimentaria

Pese a que se cree que las alergias alimentarias son mucho más comunes en niños, también se observan en adultos en cifras comprobables. A menudo, las alergias alimentarias son reportadas por los mismos pacientes (prevalencia de 3-35%), aunque muchos de estos casos terminan no siendo verdaderas alergias (tasa de prevalencia real 1-10.8% después de un reto con alimento oral).

Los diarios de alimentos son registros escritos de todo lo que el paciente ha ingerido (incluyendo todos los alimentos, bebidas, condimentos y dulces). Aunque puede ser raro que sean diagnósticos por sí solos, en ocasiones los diarios alimenticios pueden ser útiles para identificar un alimento que contiene ingredientes ocultos o patrones de reacciones (ej. relacionados con ejercicio, alcohol o medicamentos antiinflamatorios).

Exploración Física

Apariencia General (Habitus Exterior)

• La congestión nasal puede producir una voz nasal o adenoidea, así como respiración bucal.
• El edema del tejido nasal puede producir compresión de las venas de drenaje debajo de los ojos, lo que puede manifestarse como regiones oscuras denominadas ojeras alérgicas.
• Puede haber pliegues infraorbitarios o líneas de Dennie-Morgan.
• Puede observarse a los pacientes mientras se frotan la nariz hacia arriba con la palma de la mano; esto se conoce como saludo alérgico y puede causar una línea transversa a través de la porción inferior de la nariz conocida como pliegue nasal.

Cabeza y Cuello

• Es común encontrar inyección conjuntival y lagrimeo debido a la enfermedad alérgica.
• Las características alérgicas frecuentes de la nariz incluyen cornetes edematosos y tumefactos de color azul pálido.
• Puede haber pólipos nasales que a menudo aparecen como sacos blanquecinos transparentes que cuelgan del interior de un cornete.
• Debe explorarse de cerca el tabique nasal en busca de perforaciones o desviaciones.
• Las membranas timpánicas pueden ser opacas por la presencia de efusión detrás de ellas.
• La rinoscopia flexible es útil para ver más de cerca la anatomía de los cornetes y de las cuerdas vocales, de tal manera que ayuda a verificar la presencia de pólipos nasales, sinusitis o disfunción de cuerdas vocales.

Pulmones

Se requiere una exploración pulmonar exhaustiva que incluya inspección, palpación, percusión y auscultación de los campos pulmonares para escuchar cualquier evidencia de sibilancias o una fase espiratoria incrementada. Si no pueden escucharse sibilancias durante una exploración habitual, una maniobra de espiración forzada puede ser útil.

Piel

• La urticaria o ronchas/habones es una erupción elevada, eritematosa y circunscrita del tejido cutáneo. Las lesiones pueden variar desde ser puntuales hasta tener varios centímetros de diámetro; por lo común son pruriginosas y blanquean a la presión.
• El angioedema es el edema del tejido subcutáneo; no provoca prurito y es común que sea doloroso.
• El dermografismo es la tendencia a formar una roncha en respuesta a la fricción o presión con un objeto romo aplicada contra la piel.
• La dermatitis atópica se relaciona con enfermedad alérgica, se presenta como pápulas y placas pruriginosas, secas y descamativas que ocurren en sitios típicos según la edad del paciente.
• El signo de Darier se define como el desarrollo de urticaria y eritema localizados después de frotar, arañar o golpear la piel, o como lesiones cutáneas que presentan gran infiltración de mastocitos. Se presenta en varias formas de mastocitosis cutánea.

Valoración Diagnóstica

Como toda valoración, los resultados deben interpretarse según el contexto clínico apropiado para distinguir entre sensibilización y alergia sintomática.

Pruebas Cutáneas

Son el método más rápido y sensible para evaluar sensibilización alérgica. Con frecuencia se utilizan dos métodos:

• Pruebas epicutáneas o prick test.
• Pruebas intradérmicas.

Pruebas In Vitro

Pruebas de radioalergosorbencia (RAST) e inmunoCAP están diseñadas para detectar la presencia de IgE específica contra alérgenos en el suero del paciente. Este método tiene menor sensibilidad y especificidad en comparación con las pruebas epicutáneas, pero son útiles en los casos donde las pruebas cutáneas no pueden realizarse.

Estudios de Función Pulmonar

Cuando se informan antecedentes de dificultad respiratoria, sibilancias o tos, es común requerir espirometría en busca de asma. La Rx de tórax es útil. Cuando las pruebas estándar de función pulmonar son normales, pero aún hay una elevada sospecha de asma, es necesario hacer modificaciones como:

• Espirometría durante el ejercicio (prueba de esfuerzo).
• Broncoprovocación (metacolina o manitol).

Inmunología Básica: Hipersensibilidad, Alergia e Inflamación

Definiciones

• Inmunodeficiencia: Se refiere a la incapacidad del sistema inmunológico para responder de manera adecuada a los patógenos, lo cual provoca una predisposición a infecciones y cáncer (CA).
• Autoinmunidad: Se produce cuando hay pérdida de la tolerancia inmunológica a los antígenos propios.
• Alergia: Deriva de la pérdida de tolerancia a los antígenos ambientales o alimenticios.

Los componentes del sistema inmunológico incluyen la respuesta inmune innata (conformada por barreras físicas) y la respuesta inmune adaptativa. Estos sistemas funcionan en conjunto para mantener la homeostasis.

Barreras Físicas

• La piel y las superficies mucosas son los sitios iniciales de interacciones con patógenos potenciales y la primera línea de defensa contra infecciones.
• Los ácidos grasos y ácido láctico en las secreciones sebáceas, así como el pH bajo en la piel, estómago y el tracto urogenital, inhiben el crecimiento bacteriano.
• Las lágrimas, saliva y otros fluidos corporales secretados contienen componentes bactericidas como la Lisozima.
• El moco bloquea la adhesión directa de los microbios a las células epiteliales y ayuda a eliminarlos mediante la acción de los cilios, tos y estornudos.
• La colonización por la flora comensal (microbiota humana o microbioma) suprime el crecimiento excesivo de microbios con potencial patógeno. La disrupción de la flora normal puede provocar infecciones oportunistas por organismos como Clostridium difficile y Candida.

Células del Sistema Inmunológico

Derivan de una célula pluripotencial hematopoyética CD34+ común en la médula ósea, la cual da origen a los linajes mieloide y linfoide. Estas células pluripotenciales se dividen en diferentes tipos celulares con base en la activación de distintos factores de transcripción.

Sistema Inmunológico Innato

Está compuesto principalmente por las células de origen mieloide que incluyen neutrófilos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos, mastocitos y basófilos. Estas células son capaces de identificar patógenos mediante receptores de reconocimiento de patrones (RRP), como los receptores tipo Toll (RTT), que reconocen rasgos conservados denominados patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP); tienen poca especificidad, pero pueden organizar una respuesta rápida a una gran variedad de moléculas extrañas.

Macrófagos

Son células especializadas encontradas en los tejidos, diferenciadas de sus precursores, los monocitos, que circulan en la sangre. Fagocitan y destruyen microbios al reconocer PAMP. También generan citocinas, quimiocinas y otros mediadores solubles para reclutar otras células inmunológicas y ayudar a amplificar la respuesta inmune. Son conocidos por diversos nombres en base a su tejido asociado:

• Células alveolares (pulmones).
• Microglía (cerebro).
• Células de Kupffer (hígado).

Mastocitos

Migran a los tejidos periféricos donde maduran cerca de los vasos sanguíneos y nervios, y debajo del epitelio. Tienen núcleos redondos con gránulos citoplasmáticos que contienen proteoglucanos acídicos que se unen a tintes básicos y varían en forma. Junto con los macrófagos, son los primeros en detectar patógenos y ayudar a reclutar otras células inmunológicas mediante la secreción de citocinas, quimiocinas y aminas vasoactivas. Tienen un papel clave contra las infecciones por parásitos y están implicados en las enfermedades alérgicas.

Granulocitos

Circulan en el torrente sanguíneo y se reclutan a los sitios de inflamación bajo la dirección de citocinas y quimiocinas.

• Basófilos: Constituyen menos del 1% de los leucocitos sanguíneos. Tienen una función similar a la de los mastocitos, pueden sintetizar muchos de los mismos mediadores y son importantes en la defensa contra parásitos. Su nombre deriva de la habilidad de sus gránulos para unirse a tintes básicos.
• Eosinófilos: Protegen contra parásitos intracelulares y con frecuencia están implicados en enfermedades alérgicas. En condiciones normales se observan en tejidos periféricos y se reclutan a sitios de inflamación, principalmente en la reacción de fase tardía. La maduración de los eosinófilos se promueve por el factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (FEC-MG), interleucina (IL)-3 e IL-5. Tienen receptores IgG, IgA e IgE. Una vez activados, los eosinófilos pueden liberar proteína básica principal, proteína catiónica eosinofílica y peroxidasa eosinofílica, que son tóxicas para bacterias, helmintos y tejidos normales; también pueden liberar mediadores lipídicos que ayudan en la respuesta alérgica.
• Neutrófilos: (También conocidos como células polimorfonucleares, PMN) Comprenden el 97% de la población de granulocitos. Tienen una gran actividad fagocítica contra bacterias y levaduras.

Células Dendríticas

Son células presentadoras de antígenos que reúnen el sistema inmunológico innato con el adaptativo. Muestran continuamente el entorno mediante micropinocitosis y fagocitosis del material extracelular. Al detectar y procesar un PAMP, maduran y migran a los ganglios linfáticos donde presentan el antígeno a las células T.

Linfocitos Citolíticos Naturales (NK, Natural Killer)

Son células linfoides, en contraste con la mayoría de las células inmunológicas innatas, y producen una respuesta rápida a células infectadas por virus o células tumorales. Reconocen y destruyen a células que presentan regulación descendente del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (CMH-I) (HLA-A, HLA-B, HLA-C mayores o HLA-D, HLA-E, HLA-F menores) a través de la liberación de gránulos citolíticos que contienen perforina y granzimas. También pueden regular la respuesta inmune adaptativa al afectar las células T.

Sistema Inmunológico Adaptativo

La respuesta inmune adaptativa tarda, pero es muy específica y produce memoria inmunológica. Está mediada por células derivadas linfoides, que incluyen las células T y B.

Inmunidad Mediada por Células (Inmunidad Celular)

Involucra células T específicas contra antígenos.

Células T Colaboradoras CD4+

Reconocen los antígenos presentados en el contexto de los receptores CMH-II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR mayores o HLA-DM, HLA-DO menores) en las superficies de las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, los macrófagos y las células B. Las células T CD4+ naive se diferencian en células colaboradoras que se clasifican por el subconjunto de citocinas que secretan:

• Células T_H1: Producen citocinas, como el interferón gamma (IFN-γ), para activar a los macrófagos en respuesta a patógenos intracelulares como bacterias, virus, micobacterias y algunos parásitos.
• Células T_H2: Producen citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13, y protegen contra infecciones parasitarias. También ayudan a promover el cambio de clase de IgE.
• Células T_H17: Producen IL-17 para promover el reclutamiento de neutrófilos en respuesta a patógenos extracelulares.
• Células T colaboradoras foliculares (Tfh): Pueden producir IFN-γ o IL-4 y estimulan el cambio de clase de inmunoglobulinas.
• Células T reguladoras (Treg): Median la tolerancia inmunológica a través de la expresión de citocinas inmunorreguladoras, como IL-10 y factor de crecimiento transformante (TGF). Su diferenciación depende del factor de transcripción FOXP3. La disfunción o ausencia de Treg provoca hipersensibilidad y autoinmunidad.
  • Treg naturales (nTreg): Se originan en el timo y median principalmente la tolerancia de antígenos propios como la insulina.
  • Treg inducibles (iTreg): Se originan en el tejido linfoide periférico a partir de células T CD4+ naive convencionales expuestas a antígenos en presencia de TGF-β; median sobre todo la tolerancia a antígenos periféricos o exógenos en interfaces ambientales y se encuentran en abundancia en los pulmones, tracto gastrointestinal y la piel; también promueven la cura de los tejidos lesionados por inflamación.

Células T Citotóxicas CD8+

Reconocen antígenos presentados en el contexto de CMH-I. Las células T CD8+ efectoras activadas destruyen células infectadas por virus o células tumorales mediante la liberación de gránulos citolíticos.

Inmunidad Humoral

Mediadas por las inmunoglobulinas (anticuerpos) producidas por las células plasmáticas. Tras el reconocimiento del antígeno específico por la inmunoglobulina de superficie (también conocida como receptor de la célula B -RCB-), las células B naive internalizan y procesan el antígeno antes de regresarlo a la superficie celular como péptidos presentados por CMH-II. Las células T colaboradoras CD4+ específicas para ese antígeno reconocen estos complejos e interactúan con las células B para estimular la proliferación de las células B y su diferenciación en células plasmáticas, además de dirigir el cambio de clase de inmunoglobulina IgM.

Tipos de Inmunoglobulinas

• IgM: Es la primera inmunoglobulina expresada en la superficie de las células B, donde funciona como RCB. La forma secretada ayuda a neutralizar diversos patógenos virales y bacterianos.
• IgD: Se encuentra en la superficie de las células B naive maduras y a menudo se coexpresa con IgM. La función de la forma secretada aún es elusiva, pero se cree que aumenta la inmunidad en el plasma y en superficies mucosas.
• IgG: Se encuentra principalmente en el plasma y ayuda a proteger contra patógenos virales y bacterianos.
• IgA: Se encuentra en superficies mucosas, protege contra patógenos y ayuda a mantener la homeostasis con microbios colonizadores.
• IgE: Se piensa que protege contra infecciones parasitarias y es responsable de la mayoría de las reacciones alérgicas.

Clasificación de Reacciones de Hipersensibilidad

Tipo I (Inmediata)

• Mecanismo: Desgranulación y activación de mastocitos mediados por IgE.
• Ejemplos: Rinitis alérgica, anafilaxia, urticaria aguda, dermatitis atópica, alergia a alimentos, alergia a picadura de insectos, asma alérgica.

Tipo II (Citotóxica)

• Mecanismo: IgG o IgM se unen a un antígeno en la superficie celular, causando su fagocitosis o la destrucción celular mediada por el complemento.
• Ejemplos: Anemia hemolítica o trombocitopenia autoinmunes o inducidas por fármacos.

Tipo III (Inmunocomplejos)

• Mecanismo: IgG o IgM se unen a un antígeno para causar una enfermedad mediada por inmunocomplejos.
• Ejemplos: Enfermedad del suero, neumonitis por hipersensibilidad.

Tipo IV (Retardada)

• Mecanismo: Mediada por células T.
• Subtipos y Ejemplos:
  • IVa: Las células T_H1 activan a los macrófagos (IFN-γ, IL-1, IL-2). Ej: Reacción a tuberculina.
  • IVb: Las células T_H2 activan a los eosinófilos (IL-4, IL-5, IL-13). Ej: Asma alérgica.
  • IVc: Células T citotóxicas CD8+ (perforina, granzima B, ligando Fas). Ej: Dermatitis por contacto, síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica tóxica.
  • IVd: Las células CD4+ y CD8+ T activan a los neutrófilos (IL-8, FEC-MG). Ej: Pustulosis exantémica generalizada aguda (PEGA).

Mecanismo de la Alergia

Las citocinas sintetizadas por mastocitos que contribuyen a la inflamación alérgica incluyen las siguientes:

• IL-3: Induce proliferación de los mastocitos y estimula el desarrollo/activación de los basófilos.
• IL-4 e IL-13: Promueven el cambio de isotipo a IgE y la secreción de moco.
• IL-5: Activa e induce la proliferación de los eosinófilos.
• IL-6: Promueve la diferenciación de las células B.
• TNF-α: Activa la expresión endotelial de moléculas de adhesión que ayudan al reclutamiento leucocitario.

Diabetes Mellitus (DM): Clasificación y Diagnóstico

La DM se refiere a un síndrome de hiperglucemia resultante de muchas causas diferentes. Se clasifica a grandes rasgos en DM tipo 1 y DM tipo 2.

Clasificación de Diabetes

La clasificación de diabetes también incluye:

• DALA (Diabetes Autoinmune Latente de inicio en la Edad Adulta): Estos individuos no suelen ser insulinodependientes al inicio y a menudo se clasifican erróneamente con DM tipo 2.
• MODY (Diabetes Juvenil de Inicio de Madurez): Tiene diversas expresiones genéticas y puede clasificarse en varios subtipos (MODY 1, 2, 3, 4, 5; la 3 es más prevalente, 70%; MODY 7, 8 es raro).
• Diabetes con tendencia a la cetosis: Función de las células beta recidivante/remitente con un deterioro lento en el tiempo. Se manifiesta con cetoacidosis que requiere insulina, luego recupera la función de las células beta y el paciente es capaz de suspender la insulina.
• Diabetes Secundaria:
  • Enfermedad o resección pancreática.
  • Exposición excesiva a corticoides o Síndrome de Cushing.
  • Glucagonoma, Acromegalia.
  • Otros trastornos genéticos raros como diabetes mitocondrial, Síndrome de MELAS.
• Autoinmune Rara: Ej: Síndrome de resistencia a la insulina tipo A y B.

Criterios Diagnósticos de DM

La DM puede diagnosticarse mediante las siguientes pruebas:

• Un valor de Hb A_1c mayor o igual a 6.5% se considera diagnóstico de diabetes.
• Una glucosa plasmática en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl, que debe confirmarse repitiendo la prueba al otro día (el ayuno se considera la ausencia de ingesta de calorías durante 8 horas).
• Una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) con una glucosa plasmática mayor o igual a 200 mg/dl 2 horas después de una sobrecarga de glucosa de 75 g (100 mg en embarazadas).
• Los síntomas de hiperglucemia y glucosa plasmática casual (aleatoria) mayor o igual a 200 mg/dl también son indicativos de DM.

Diagnóstico de Prediabetes

El diagnóstico de Prediabetes se considera:

• Una glucosa plasmática en ayunas de 100-125 mg/dl (denominada glucosa en ayunas alterada).
• Después de la prueba de tolerancia a la glucosa oral, una glucosa plasmática a las 2 horas de 140-199 mg/dl (denominada tolerancia alterada a la glucosa).
• Un valor de Hb A_1c del 5.7-6.4%.

Defectos Genéticos de la Función de las Células Beta

• Cromosoma 12, HNF-1α (MODY3).
• Cromosoma 7, glucocinasa (MODY2).
• Cromosoma 20, HNF-4α (MODY1).
• Cromosoma 13, factor promotor de la insulina 1 (IPF-1; MODY4).
• Cromosoma 17, HNF-1β (MODY5).
• Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6).
• ADN mitocondrial.
• Otros.

Tipos de Diabetes

• Diabetes Tipo 1: Destrucción de las células beta, que suelen conducir a una deficiencia absoluta de insulina (mediación autoinmune, idiopática).
• Diabetes Tipo 2: Puede variar desde un predominio de resistencia a la insulina con una deficiencia relativa de insulina hasta un defecto predominantemente secretor con resistencia a la insulina.

Etiología de Diabetes Idiopática

Factores Hereditarios

1. Anticuerpos contra las células de los islotes (presentes en el 90% de los pacientes en el primer año del diagnóstico).
2. Mayor incidencia de los tipos de antígenos leucocitarios humanos (HLA) Dr3, DR4.
3. Tasa de concordancia del 50% en gemelos idénticos.

Diagnóstico Diferencial

• Diabetes insípida.
• Hiperglucemia por estrés.
• Diabetes secundaria a excesos hormonales, fármacos o enfermedad pancreática.