Factores Determinantes de la Respuesta Farmacológica

Factores Fisiológicos y Genéticos

• Edad: La capacidad metabolizadora es inmadura en neonatos. En los ancianos se observa disminución enzimática en el hígado y reducción del flujo hepático.
• Sexo y Factores Genéticos: Los cambios en los estados hormonales influyen sobre la actividad de enzimas microsomales. La carga genética influye en la dotación de enzimas biotransformantes.

Alteraciones Patológicas y Ambientales

• Estrés: Aumento de la biotransformación debido a la liberación de glucocorticoides, inductores de la síntesis proteica.
• Enfermedad Hepática: La insuficiencia y el cáncer hepático disminuyen la biotransformación.
• Enfermedades Infecciosas e Inflamatorias: A menudo se asocian a una biotransformación reducida en el hígado.
• Dieta: Influencia de contaminantes, de la flora intestinal y del tipo o hábito de dieta.
• Otros: Trasplante de órganos, enfermedad del riñón, interacciones entre medicamentos, mediadores inflamatorios, diabetes, embarazo y polimorfismos.

Farmacocinética en la Enfermedad Hepática

Fisiopatología de la Enfermedad Hepática

La insuficiencia hepática es un síndrome clínico causado por la destrucción repentina y masiva de hepatocitos o por elementos lesivos que inhiben la capacidad funcional de dichas células, lo que tiene como consecuencia el severo deterioro de las funciones hepatocelulares.

• Disminución de la masa celular, de la cantidad y actividad enzimática del hepatocito.
• Disminución de la biotransformación, del flujo sanguíneo hepático y de la eliminación de primer paso.
• Disminución en la excreción biliar.
• Aumento de la fracción libre de los medicamentos causada por hipoproteinemia y por disminución de la alfa-1-glucoproteína ácida.
• Suele estar reducida la excreción renal.

Alteraciones Farmacocinéticas en Pacientes con Insuficiencia Hepática

• Disminución de la Biodisponibilidad Oral (BD): Causada por mala absorción de grasas (colestasis).
• Aumento de la Biodisponibilidad Oral (BD): Causado por disminución del metabolismo de primer paso hepático.
• Unión a Proteínas: Disminución de la unión de fármacos a proteínas.
• Volumen de Distribución (Vd): Cambios en el Vd debido al aumento del líquido extracelular.
• Aclaramiento Hepático: Disminución del aclaramiento hepático, de la eliminación hepática intrínseca (F intrínseca), de la capacidad de excreción biliar y del flujo sanguíneo hepático.

Criterios de Prescripción en Cirrosis Compensada

• Fármacos de vía oral (VO) cuyo clearance depende del flujo solo se administrarán si no existe alternativa, en dosis iguales o inferiores al 50%.
• Para fármacos cuyo clearance dependa de la actividad metabólica hepática, se prefieren aquellos que se metabolicen preferentemente por la Fase II.
• Se debe tener cuidado con fármacos que se eliminen concentrados en la bilis en pacientes con hepatopatías con gran componente colestásico.
• No se aconseja el uso de profármacos que se biotransformen a nivel hepático.

Farmacocinética en la Insuficiencia Renal (IR)

Evaluación y Clasificación de la Función Renal

La creatinina plasmática se utiliza para estimar la tasa de filtración glomerular (TFG), relevante en la Lesión Renal Aguda (LRA o AKI).

Clasificación de la Insuficiencia Renal Aguda (IRA)

• RIFLE: Riesgo (Risk), Daño (Injury), Falla (Failure), Pérdida prolongada de la función renal (Loss) y Fin irreversible de la función renal (End).
• Parámetros utilizados para estratificar el deterioro agudo de la función renal: Descenso del filtrado glomerular basal, aumento de la creatinina sérica y/o aumento de la diuresis.
• SIRE: Clasifica la insuficiencia renal aguda según factores predisponentes, naturaleza y momento de acción de la causa etiológica, la respuesta del riñón a la agresión sufrida y las consecuencias finales sobre otros órganos.

Variación en la Disposición del Fármaco en IR

• Biodisponibilidad (BD): Disminuida para furosemida, cloxacilina y pindolol; aumentada para oxprenolol y propranolol.
• Volumen de Distribución (Vd): Aumentado para amikacina, cefuroxima, cefazolina, cloxacilina, furosemida, fenitoína, gentamicina e isoniazida.
• Metabolismo: Oxidación disminuida de la vitamina D y aumentada para fenitoína; reducción disminuida de cortisol; hidrólisis disminuida para insulina y procaína.
• Excreción: Disminuida significativamente para todos aquellos medicamentos que se excretan inalterados por la orina.

Eliminación por Procedimientos de Diálisis

La eliminación por diálisis es eficiente para fármacos con:

• Baja unión a albúmina plasmática.
• Distribución en líquido extracelular (Vd pequeño).
• Normalmente eliminados por vía renal.

El tipo de diálisis (Hemodiálisis – eficiencia, flujo – o Peritoneodiálisis) influye en la eliminación.

Medicamentos Potencialmente Nefrotóxicos

• AINEs (Antiinflamatorios No Esteroideos): Producen un efecto hemodinámico intrarrenal secundario a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.
• IECA (Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina): Riesgo por estenosis bilateral de las arterias renales. Más comúnmente en pacientes con hipovolemia, insuficiencia cardíaca (IC), enfermedad renal previa, enfermedad vascular renal, depleción de sodio (cuando toman diuréticos y ciclosporina), y en ancianos.

Fármacos que No Necesitan Ajuste de Dosis en la IR

• Agentes Neuromusculares.
• Anticoagulantes y agentes plaquetarios.
• Antiinflamatorios no esteroideos.
• Benzodiacepinas.
• Gastrointestinales.
• Betabloqueadores, Bloqueantes de los canales del calcio, Hipoglucemiantes, Antiparkinsonianos.

Influencia de Patologías Endocrinas y Cardiovasculares

Disfunción Tiroidea

• Hipertiroidismo: Existe un aumento de receptores beta-adrenérgicos, lo que provoca una mayor sensibilidad. Los antagonistas requerirán dosis más elevadas. Fármacos como interferón, furosemida en altas dosis, heparina y amiodarona pueden modificar la función tiroidea.
• Hipotiroidismo:
  • Absorción: Enlentecimiento de la motilidad intestinal, disminuyendo la velocidad de absorción del paracetamol.
  • Metabolismo Hepático: Disminuido, por lo que la concentración plasmática (Cp) y la vida media (t1/2) están aumentadas.

Insuficiencia Cardíaca (IC)

La hipoperfusión de diferentes órganos en la IC crónica (ICC) afecta la farmacocinética:

• La reducción en el flujo sanguíneo intestinal afecta la absorción de fármacos.
• Aumenta la biodisponibilidad (BD) de fármacos con importante metabolización hepática debido al bajo flujo sanguíneo en el hígado, lo que también afecta el metabolismo hepático.
• Existe un descenso en el filtrado glomerular, por lo que la excreción renal está disminuida.
• La digoxina puede producir interacciones con múltiples medicamentos: quinidina, metoclopramida, diuréticos, anticoagulantes orales, antagonistas de calcio, betabloqueantes y AINEs.

Otras Patologías que Afectan la Respuesta Farmacológica

Alteraciones respiratorias, digestivas o inmunitarias pueden afectar la respuesta farmacológica.

• Los depresores del Sistema Nervioso Central (SNC) son afectados de forma importante cuando existen enfermedades respiratorias.
• Las patologías digestivas influenciarán directamente la absorción de diferentes fármacos y su biodisponibilidad (BD).
• El uso de antiácidos o medicamentos que disminuyan el pH gástrico afectan la farmacocinética de otros fármacos.
• Las patologías inmunitarias tendrán como premisa conservar la integridad estructural y funcional del individuo frente a cualquier tipo de agresión.