Mecanismo de acción de la insulina
La insulina se une a las dos subunidades alfa del receptor y esto induce un cambio conformacional que se transmite a las subunidades beta, las cuales están del lado citosólico de la membrana. Las dos subunidades beta se autofosforilan de forma cruzada en residuos de tirosina (Tyr) gracias a su actividad tirosina quinasa; estos residuos fosforilados son reconocidos por el sustrato del receptor de insulna 1 (IRS-1) a través del dominio PTB. Las subunidades beta fosforilan al IRS-1 y este es reconocido por la enzima fosfoinositol 3 quinasa (PI3K), la cual se une al IRS-1 gracias a un dominio SH2 y se activa. La PI3K fosforila al fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) de la membrana plasmática y lo convierte fosfatidilinositol trifosfato (PIP3), lo cual induce el anclaje de la proteína quinasa dependiente de fosfoinositoles (PDK-1) y de la proteína quinasa B (PKB) a la cara citosólica de la membrana a través de dominios PH. La PDK-1 una vez anclada al PIP3 de la membrana se activa y fosforila a la PKB en sus sitios reguladores. La PKB se activa al ser fosforilada y se separa de la membrana plasmática para difundir hacia el citosol y fosforilar proteínas diana en residuos de serina y treonina. Esta enzima efectora es la que media los efectos moleculares provocados por la insulina en el metabolismo del glucógeno, lipogénesis, glicólisis, activación de fosfodiesterasas de AMPc, etc. En el músculo esquelético y el tejido adiposo desencadena la translocación del GLUT-4 en vesículas desde el citosol hacia la membrana plasmática para aumentar la captación de glucosa sanguínea.
Fosfatasas activadas por la PKB
Entre las fosfatasas que activa la PKB se encuenta fosfoproteína fosfatasa 1, que tiene como función catalizar la desfosforilación de la enzima dual y de la piruvato quinasa simultáneamente. La enzima dual, regula de manera indirecta la vía glicolítica y la neoglucogénica. Posee 2 dominio catalíticos: uno quinasa representado por la fosfofructoquina II y un dominio fosfatasa representado por la fructosa 2,6 bifosfato fosfatasa. Al desfosforilarse, estimula activación del dominio quinasa y se inhibe el dominio fosfatasa; el primero, es decir, el dominio quinasa, utiliza fructosa- 6- fosfato para catalizar la formación de fructosa 2,6 bifosfato, que es el principal modulador alostérico negativo de la enzima neoglucogénica fructosa 1,6 Bifosfatasa, y positivo de la enzima glicolítica fosfofructoquinasa 1. La FFQ1 es la enzima que cataliza la formación de Fructosa 1,6 BP a partir de Fructosa 6P. Como resultado de la activación de la glicólisis, al mismo tiempo inhibe a la neoglucogénesis. Por otro lado, se desfosforila la enzima glicolítica piruvato quinasa por acción de una fosfatasa específica promoviendo su activación. La piruvato quinasa en estado activo, utiliza fosfoenolpiruvato y cataliza la formación de piruvato, uno de los productos finales de la glicólisis, de manera que esta vía se favorece aún más.
Regulación de la lipogénesis
La Acetil-CoA carboxilasa es una enzima regulable de la lipogénesis, que cataliza la formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA durante dicha ruta. El malonil-CoA es el principal modulador alostérico negativo de la enzima acil-carnitin transferasa I. Como la enzima Acetil-CoA carboxilasa se encuentra inhibida no puede catalizar la formación de malonil-CoA, por lo que sus concentraciones intracelulares disminuyen y tras ocurrir esto cesa la inhibición de la acil carnitin transferasa I, enzima regulable de la beta-oxidación cuya actividad catalítica es la transferencia del grupo acilo desde SH-CoA hasta la carnitina, con la finalidad de permitir el paso de los ácidos grasos al interior de la mitocondria, donde finalmente serán degradados. De esta manera se favorece la beta-oxidación para permitir la oxidación de los ácidos grasos y generar ATP, Y al mismo tiempo que se inhibe la lipogénesis.
Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad
Lipoproteínas de alta densidad que derivan del catabolismo de las VLDL, sintetizadas en el hígado. Transportan ésteres de colesterol desde el hígado a tejidos periféricos. Posee Apo B1OO y Apo E en su superficie y gran cantidad de ésteres de colesterol en su interior. Los receptores son glicoproteínas que atraviesan la membrana y tiene varios dominios. Una vez que la LDL se enlaza con su receptor, el complejo es endocitado en vesículas. Estas vesículas llamadas endosomas se fusionan con los lisosomas, y las enzimas lisosomales hidrolizan las apoproteínas a sus aminoácidos constituyentes, los TAG a glicerol y AG y los ésteres de colesterol se transforman en colesterol libre, sin embargo, los receptores no son degradados sino que se reciclan y reaparecen en la superficie celular. El colesterol que por esta vía ingresa a las células puede ser reesterificado por acción de la enzima ACAT. La acción de la ACAT produce ésteres de colesterol que se acumulan en las células. El colesterol que llega a las células regula su metabolismo porque si aumenta, produce los siguientes efectos: Inhibición alostérica de la HMG-CoA reductasa por alto colesterol intracelular (estabilidad enzimática). – Se inhibe la expresión del gen que codifica para el receptor. – Activación de la ACAT por alto colesterol intracelular. La esterificación evita que el colesterol sea utilizado para la biosíntesis y sea utilizado para almacenarlo.
Ciclo Glucosa-Alanina y regulación del ciclo de la urea
En ayuno se genera proteólisis muscular y NH4+ libre a partir de los aminoácidos, este NH4+ es captado en reacciones de transaminación por el alfacetoglutarato que se transforma en glutamato, este, dona el grupo amino al piruvato y se forma alanina y alfa-cetoglutarato, esta reacción es catalizada por la alanina aminotransferasa. Posteriormente, la alanina pasa a la circulación sanguínea y llega al citosol de los hepatocitos. La alanina aminotransferasa convierte la alanina y el alfa-cetoglutarato en piruvato y glutamato, respectivamente. Luego, el piruvato entra a la vía gluconeogénica y se libera glucosa al plasma sanguíneo para que sea utilizada por el músculo y sea oxidada por este mismo. El glutamato es sustrato de la glutamato deshidrogenasa para generar NH4+ que se incorpora al ciclo de la urea. Regulación del Ciclo de la Urea: CARBAMIL-FOSFATO SINTETASA I. Regulación alostérica. – Modulador alostérico positivo: N-ACETILGLUTAMATO. El N-acetilglutamato activa de manera alostérica a la carbamil-fosfato sintetasa I y se forma a partir de acetil-CoA y glutamato por la enzima N-acetilglutamato sintetasa, la cual es a su vez activada alostéricamente por el aa ARGININA.
Regulación del metabolismo lipídico post-prandial
En estado fisiológico post-prandial, al finalizar la glucólisis aumenta la velocidad CK, el cual se enlentece posteriormente por la acumulación de ATP. A su vez, se acumula citrato, el cual sale de la mitocondria al citosol por la una Lanzadera específica. El citrato se degrada en oxalacetato y acetil-coa por la acción de la citrato liasa, el oxalacetato se reduce a malato por la acción de la malato deshidrogenasa citosólica utilizando NADH y obteniendo NAD, dicho NADH deriva del proceso de oxidación de gliceraldehido 3Fosfato a 1,3 Bifosfoglicerato, por la acción de la enzima gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa de la vía de la glucólisis, posteriormente este malato es oxidado a piruvato por la enzima málica utilizando NADP y obteniendo NADPH cuyo equivalente reductor será utilizado por la enzima ácido graso sintasa para poder sintetizar un ácido graso.